Trombosi venosa residua e durata ottimale dell'eparina a basso peso molecolare nei pazienti oncologici con trombosi venosa profonda (Cancer-DACUS)

SFONDO. Attualmente non vi è consenso sulla durata ottimale della terapia antitrombotica nei pazienti oncologici che presentano un primo episodio di trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori. Recenti linee guida suggeriscono che i pazienti con tumore attivo affetto da TVP degli arti inferiori dovrebbero essere trattati per almeno sei mesi con eparina a basso peso molecolare (LMWH). Tuttavia, sebbene l'attuale schema per stabilire la durata delle EBPM e/o degli Anticoagulanti Orali (OA) sia basato sulla natura dell'indice TVP (idiopatico o provocato), alcuni nuovi dati iniziano a selezionare altri parametri per individuare questa decisione. L'uso del D-dimero si è dimostrato efficace per selezionare la durata dell'OA, ma questa informazione è valida solo per i pazienti non oncologici con TVP idiopatica. Inoltre, il D-dimero non sembra affidabile nei pazienti con patologie croniche (come il cancro).

Recentemente, la presenza di una Trombosi Venosa Residua (TVR) è risultata associata ad un aumentato rischio di recidiva (anche nella gamba controlaterale o in altre sedi venose) e può stabilire la durata ottimale dell'anticoagulante. Tuttavia, tali informazioni non sono presenti nei pazienti oncologici, una popolazione considerata ad alto rischio di trombosi ricorrente. Per testare questa ipotesi, abbiamo pianificato uno studio randomizzato in pazienti oncologici con un primo episodio di TVP sintomatica idiopatica o provocata trattati con LMWH per 6 mesi. I pazienti senza RVT non continueranno l'anticoagulazione (gruppo B), mentre quelli con RVT saranno randomizzati per interrompere (gruppo A2) o continuare l'eparina (gruppo A1).

METODI Pazienti dello studio. I pazienti oncologici con un primo episodio di TVP prossimale documentata non provocata e provocata saranno eleggibili per lo studio se avevano completato 6 mesi di LMWH (a dosaggio terapeutico per il primo mese, quindi dose ridotta del 25% per i restanti 5 mesi). Le TVP provocate sono definite come episodi trombotici associati a gravidanza o puerperio, recenti (es. entro tre mesi) frattura o ingessatura di una gamba, immobilizzazione con allettamento per tre giorni consecutivi e intervento chirurgico con anestesia generale di durata superiore a 30 minuti. Le TVP non provocate sono definite come episodi trombotici verificatisi in apparente assenza di fattori di rischio diversi dal cancro. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con nota trombofilia, grave malattia epatica, insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min.) o coloro che vivevano troppo lontano dal centro. Lo studio deve essere approvato dai comitati di revisione istituzionale di tutti i centri partecipanti. Tutti i pazienti arruolati forniranno il consenso informato scritto.

PROGETTAZIONE DI STUDIO. Questo è uno studio prospettico multicentrico in pazienti oncologici con un primo episodio di TVP prossimale sintomatica (provocata o idiopatica) rilevata mediante UltraSonografia a Compressione (C-US) e in trattamento con LMWH per 6 mesi. In questo momento, i soggetti che hanno accettato di partecipare allo studio hanno un esame fisico per valutare le condizioni cliniche di base ed escludere controindicazioni. Verrà eseguita l'ecografia del sistema venoso profondo prossimale in entrambe le gambe, misurando i diametri di qualsiasi trombo rilevabile nella vena femorale comune (CFV) e nelle vene poplitee (PV). Le immagini saranno ottenute solo in sezione trasversale. La compressibilità del lume sarà quindi valutata su CFV e PV mediante una leggera pressione della sonda, come precedentemente descritto. In breve, i diametri maggiore e minore del segmento venoso vengono misurati e registrati prima e dopo la compressione. I risultati C-US sono valutati come "assenza di RVT" quando il trombo residuo occupava, alla massima compressibilità, meno del 40% dell'area della vena. I pazienti senza RVT non continueranno l'anticoagulazione, mentre quelli con RVT saranno randomizzati per interrompere o continuare LMWH per ulteriori 6 mesi. Una diversa sequenza di randomizzazione per ogni diverso sito di studio è generata dal computer e incapsulata in un programma per computer di randomizzazione. Le sequenze sono bilanciate da blocchi di dieci.

RISULTATI DELLO STUDIO E FOLLOW-UP. Dalla visita di assegnazione, i pazienti saranno seguiti per almeno un anno dopo la sospensione delle EBPM; durante il periodo di follow-up, i pazienti saranno contattati dai centri clinici ogni 3 mesi. L'ecografia verrà eseguita solo in caso di sospetta TVP sintomatica ricorrente. L'esito dello studio è il composito di tromboembolia venosa ricorrente confermata (inclusa TVP e/o embolia polmonare fatale o non fatale) ed eventi di sanguinamento maggiore dall'indice TVP all'ultimo giorno di follow-up. In caso di sospetta recidiva di TVP i risultati del C-US saranno confrontati con l'esame precedente. Viene fatta diagnosi di trombosi venosa ricorrente se un segmento precedentemente completamente comprimibile (controlaterale o ipsilaterale) diventa incomprimibile. In assenza di una precedente C-US normale, la recidiva di TVP viene diagnosticata se un trombo precedentemente non occlusivo si è spostato in trombo occlusivo, a condizione che l'area della vena prima della compressione fosse aumentata di oltre il 50%); in casi indeterminati, verrà eseguita venografia con mezzo di contrasto. Nei pazienti con sospetta embolia polmonare, la diagnosi di recidiva si basa su algoritmi oggettivi che utilizzano probabilità clinica, scansione polmonare con ventilazione-perfusione/tomografia computerizzata elicoidale, C-US e/o D-dimero se indicato. La diagnosi di emorragia clinicamente rilevante sarà fatta in caso di diminuzione dei livelli di emoglobina > 2,0 gr/dl, retroperitoneale, intracranica o pericolosa per la vita. I pazienti saranno istruiti a contattare immediatamente il centro clinico se si sviluppano sintomi indicativi di tromboembolia venosa o sanguinamento. Tutti gli eventi con esiti sospetti e tutti i decessi saranno valutati da un comitato di aggiudicazione centrale i cui membri non erano a conoscenza del nome del soggetto, del centro di arruolamento, dei risultati C-US e del gruppo assegnato.

ANALISI STATISTICA. La dimensione del campione è stata calcolata considerando, per il gruppo con prognosi peggiore (sia esso A1, o A2 o B) un'incidenza di tromboembolia venosa ricorrente del 20%, e una percentuale di complicanze del 5% nel gruppo con prognosi migliore . È stata calcolata una dimensione complessiva del campione di 300 pazienti (100 per ciascun gruppo di studio) per raggiungere una potenza dell'80% per documentare una differenza di almeno il 15% in almeno uno dei diversi confronti testa a testa, utilizzando Bonferroni metodo per distribuire l'errore di tipo I (0,05) tra confronti multipli. È prevista un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 200 pazienti. Il test del chi quadrato e gli intervalli di confidenza al 95% saranno utilizzati per valutare la differenza di recidiva di TEV o sanguinamento tra i gruppi. Verrà eseguita un'analisi multivariata con modello di regressione logistica per identificare i fattori di rischio predittivi di recidiva di TEV. Il modello di regressione logistica verrà applicato per entrambe le possibili categorie di pazienti, quelli con TVP idiopatica o post-operatoria. La durata prevista della fase di immatricolazione è di 3 anni.