Jäännöslaskimotromboosi ja matalan molekyylipainon hepariinin optimaalinen kesto syöpäpotilailla, joilla on syvä laskimotukos (Cancer-DACUS)

TAUSTA. Tällä hetkellä ei ole yksimielisyyttä antitromboottisen hoidon optimaalisesta kestosta syöpäpotilailla, joilla on ensimmäinen alaraajojen syvä laskimotromboosi (DVT). Viimeaikaiset ohjeet viittaavat siihen, että potilaita, joilla on aktiivinen syöpä ja kärsivät alaraajojen syvästä laskimotukosta, tulisi hoitaa vähintään kuuden kuukauden ajan matalan molekyylipainon hepariinilla (LMWH). Vaikka nykyinen järjestelmä LMWH:n ja/tai oraalisten antikoagulanttien (OA) keston määrittämiseksi perustuu DVT-indeksin luonteeseen (idiopaattinen tai provosoitunut), jotkut uudet tiedot alkavat valita muita parametreja tämän päätöksen yksilöimiseksi. D-dimeerin käytön on osoitettu olevan tehokas OA:n keston valinnassa, mutta tämä tieto pätee vain ei-syöpäpotilaille, joilla on idiopaattinen DVT. Lisäksi D-dimeeri ei vaikuta luotettavalta potilailla, joilla on krooninen sairaus (kuten syöpä).

Äskettäin jäännöslaskimotromboosin (RVT) esiintymisen on havaittu liittyvän lisääntyneeseen uusiutumisen riskiin (jopa vastakkaisessa jalassa tai muissa laskimokohdissa), ja se voi määrittää antikoagulantin optimaalisen keston. Tällaista tietoa ei kuitenkaan ole saatavilla syöpäpotilailla, joilla on suuri riski uusiutuville tromboosille. Tämän hypoteesin testaamiseksi suunnittelimme satunnaistetun tutkimuksen syöpäpotilailla, joilla oli ensimmäinen oireisen idiopaattisen tai provosoidun DVT-jakso ja joita hoidettiin LMWH:lla kuuden kuukauden ajan. Potilaat, joilla ei ole RVT:tä, eivät jatka antikoagulaatiota (ryhmä B), kun taas RVT-potilaat satunnaistetaan joko lopettamaan (ryhmä A2) tai jatkamaan hepariinihoitoa (ryhmä A1).

MENETELMÄT Tutki potilaita. Syöpäpotilaat, joilla on ensimmäinen dokumentoidun provosoimattoman ja provosoidun proksimaalisen DVT-jakso, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he ovat saaneet 6 kuukauden LMWH:ta (terapeuttisella annoksella ensimmäisen kuukauden ajan, sitten annosta pienennetty 25 %:lla jäljellä olevien 5 kuukauden ajan). Provokoidut DVT:t määritellään äskettäin (esim. kolmen kuukauden sisällä) jalan murtuma tai kipsaaminen, immobilisointi kolmena peräkkäisenä päivänä nukkumaan ja yli 30 minuuttia kestävä yleisanestesia. Provoimattomat DVT:t määritellään tromboottisiksi jaksoiksi, jotka ilmenevät muiden riskitekijöiden kuin syövän puuttuessa. Potilaat, joilla on tunnettu trombofilia, vakava maksasairaus, munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai jotka asuivat liian kaukana keskustasta, suljetaan pois tutkimuksesta. Kaikkien osallistuvien keskusten instituutioiden arviointilautakuntien on hyväksyttävä tutkimus. Kaikki ilmoittautuneet potilaat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen.

OPINTUSUUNNITTELU. Tämä on monikeskustutkimus syöpäpotilailla, joilla on ensimmäinen oireinen (joko provosoitunut tai idiopaattinen) proksimaalinen DVT-jakso, joka havaittiin kompressioultraäänitutkimuksella (C-US) ja jotka ovat saaneet LMWH:ta 6 kuukauden ajan. Tällä hetkellä koehenkilöt, jotka suostuivat osallistumaan tutkimukseen, käyvät fyysisessä tarkastuksessa kliinisen perustilan arvioimiseksi ja vasta-aiheiden sulkemiseksi pois. Molempien jalkojen proksimaalisen syvän laskimojärjestelmän C-US-tutkimus suoritetaan, jolloin mitataan kaikkien havaittavissa olevien veritulppien halkaisijat yhteisessä reisilaskimossa (CFV) ja polvilaskimossa (PV). Kuvat saadaan vain poikittaisleikkauksella. Ontelon kokoonpuristuvuus arvioidaan sitten CFV:llä ja PV:llä koettimen kevyellä paineella, kuten aiemmin on kuvattu. Lyhyesti sanottuna suonen segmentin suurin ja pienempi halkaisija mitataan ja kirjataan ennen puristamista ja sen jälkeen. C-US-löydökset pisteytetään "RVT:n puuttumiseksi", kun jäännöstukos on miehittynyt maksimaalisella puristuvuudella alle 40 % laskimon pinta-alasta. Potilaat, joilla ei ole RVT:tä, eivät jatka antikoagulaatiota, kun taas RVT-potilaat satunnaistetaan joko lopettamaan tai jatkamaan LMWH:n käyttöä vielä 6 kuukauden ajan. Erilainen satunnaistussekvenssi jokaiselle eri tutkimuspaikalle luodaan tietokoneella ja kapseloidaan satunnaistustietokoneohjelmaan. Jaksot tasapainotetaan kymmenen lohkoilla.

TUTKIMUKSEN TULOKSET JA SEURANTA. Tehtäväkäynnistä lähtien potilaita seurataan vähintään vuoden ajan LMWH-hoidon lopettamisen jälkeen; seurantajakson aikana kliiniset keskukset ovat yhteydessä potilaisiin kolmen kuukauden välein. C-US suoritetaan vain, jos epäillään toistuvaa oireista syvää laskimotromboosta. Tutkimustulos koostuu vahvistetuista toistuvista laskimotromboembolioista (mukaan lukien syvälle laskimotukos ja/tai kuolemaan johtanut tai ei-kuolemaan johtava keuhkoembolia) ja merkittävistä verenvuototapahtumista DVT-indeksistä viimeiseen seurantapäivään. Jos epäillään DVT:n uusiutumista, C-US-tuloksia verrataan edelliseen tutkimukseen. Toistuvan laskimotromboosin diagnoosi tehdään, jos aiemmin täysin kokoonpuristuva segmentti (kontralateraalinen tai ipsilateral) muuttui kokoonpuristumattomaksi. Jos aikaisempaa normaalia C-US-tapausta ei ole, DVT:n uusiutuminen diagnosoidaan, jos aiemmin ei-okklusiivinen veritulppa on siirtynyt okklusiiviseksi tukoksi, edellyttäen, että suonen pinta-ala ennen kompressiota oli kasvanut yli 50 %; määrittämättömissä tapauksissa suoritetaan varjoainevenografia. Potilailla, joilla epäillään keuhkoemboliaa, uusiutumisen diagnoosi perustuu objektiivisiin algoritmeihin, joissa käytetään kliinistä todennäköisyyttä, ventilaatio-perfuusiokeuhkokuvaus/kierukkatietokonetomografia, C-US ja/tai D-dimeeri tarvittaessa. Kliinisesti merkitsevän verenvuodon diagnoosi tehdään, jos hemoglobiinitasot laskevat > 2,0 g/dl, retroperitoneaalinen, kallonsisäinen tai hengenvaarallinen. Potilaita neuvotaan ottamaan välittömästi yhteyttä kliiniseen keskukseen, jos ilmaantuu laskimotromboemboliaan tai verenvuotoon viittaavia oireita. Kaikki epäillyt lopputulostapahtumat ja kaikki kuolemat arvioidaan keskustuomiokomiteassa, jonka jäsenet eivät tienneet tutkittavan nimeä, ilmoittautumiskeskusta, C-US-havaintoja ja määrättyä ryhmää.

TILASTOLLINEN ANALYYSI. Otoskoko on laskettu ottamalla huomioon huonoimman ennusteen omaavalla ryhmällä (olipa se sitten A1 tai A2 tai B) uusiutuvien laskimotromboembolioiden ilmaantuvuus 20 % ja komplikaatioiden prosenttiosuus 5 % parhaan ennusteen omaavassa ryhmässä. . Bonferronia käyttämällä on laskettu 300 potilaan kokonaisotoskoon (100 kutakin tutkimusryhmää kohti) saavuttavan 80 %:n kyky dokumentoida vähintään 15 %:n ero vähintään yhdessä eri keskinäisistä vertailuista. menetelmä tyypin I virheen (0,05) jakamiseksi useiden vertailujen kesken. Välianalyysi on suunniteltu 200 potilaan sisällyttämisen jälkeen. Kiin neliötestiä ja 95 %:n luottamusväliä käytetään arvioimaan eroa laskimotromboembolin uusiutumisen tai verenvuodon välillä ryhmien välillä. Suoritetaan monimuuttujaanalyysi logistisella regressiomallilla, jotta voidaan tunnistaa riskitekijät, jotka ennustavat laskimotromboembolin uusiutumista. Logistisen regression mallia sovelletaan molempiin mahdollisiin potilasryhmiin, joilla on idiopaattinen tai postoperatiivinen syvänlaskimotauti. Ilmoittautumisvaiheen suunniteltu kesto on 3 vuotta.