Restvenenthrombose und die optimale Dauer von niedermolekularem Heparin bei Krebspatienten mit tiefer Venenthrombose (Cancer-DACUS)

HINTERGRUND. Derzeit besteht kein Konsens über die optimale Dauer der antithrombotischen Therapie bei Krebspatienten, bei denen zum ersten Mal eine tiefe Venenthrombose (TVT) der unteren Extremitäten auftritt. Aktuelle Leitlinien legen nahe, dass Patienten mit aktiver Krebserkrankung, die an TVT der unteren Extremitäten leiden, mindestens sechs Monate lang mit niedermolekularem Heparin (NMH) behandelt werden sollten. Obwohl das aktuelle Schema zur Bestimmung der Dauer von NMH und/oder oralen Antikoagulanzien (OA) auf der Art der Index-TVT (idiopathisch oder provoziert) basiert, beginnen einige neue Daten, andere Parameter auszuwählen, um diese Entscheidung zu individualisieren. Die Verwendung von D-Dimer hat sich bei der Auswahl der OA-Dauer als wirksam erwiesen, diese Informationen gelten jedoch nur für Nicht-Krebspatienten mit idiopathischer TVT. Darüber hinaus scheint D-Dimer bei Patienten mit chronischen Erkrankungen (z. B. Krebs) nicht zuverlässig zu sein.

Kürzlich wurde festgestellt, dass das Vorliegen einer verbleibenden Venenthrombose (RVT) mit einem erhöhten Risiko für ein erneutes Auftreten verbunden ist (sogar im kontralateralen Bein oder an anderen venösen Stellen) und die optimale Dauer der Antikoagulation bestimmen kann. Bei Krebspatienten, bei denen ein hohes Risiko für wiederkehrende Thrombosen besteht, liegen solche Informationen jedoch nicht vor. Um diese Hypothese zu testen, planten wir eine randomisierte Studie an Krebspatienten mit einer ersten Episode einer symptomatischen idiopathischen oder provozierten TVT, die 6 Monate lang mit NMH behandelt wurden. Patienten ohne RVT setzen die Antikoagulation nicht fort (Gruppe B), wohingegen diejenigen mit RVT randomisiert werden, um entweder die Heparinbehandlung abzubrechen (Gruppe A2) oder fortzusetzen (Gruppe A1).

METHODEN Untersuchen Sie Patienten. Krebspatienten mit einer ersten Episode einer dokumentierten nicht provozierten und provozierten proximalen TVT kommen für die Studie in Frage, wenn sie 6 Monate NMH abgeschlossen haben (in therapeutischer Dosierung für den ersten Monat, dann Dosis um 25 % für die restlichen 5 Monate reduziert). Provozierte TVTs sind definiert als thrombotische Episoden im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft oder einem Wochenbett, die kürzlich stattgefunden haben (d. h. innerhalb von drei Monaten) Bruch oder Gipsabdruck eines Beins, Ruhigstellung mit Bettlägerigkeit an drei aufeinanderfolgenden Tagen und Operation mit Vollnarkose, die länger als 30 Minuten dauert. Unprovozierte TVTs werden als thrombotische Episoden definiert, die scheinbar ohne einen anderen Risikofaktor als Krebs auftreten. Patienten mit bekannter Thrombophilie, schwerer Lebererkrankung, Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder solche, die zu weit vom Zentrum entfernt wohnen, werden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie muss von den institutionellen Prüfungsausschüssen aller teilnehmenden Zentren genehmigt werden. Alle eingeschriebenen Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

STUDIENDESIGN. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische prospektive Studie an Krebspatienten mit einer ersten Episode einer symptomatischen (entweder provozierten oder idiopathischen) proximalen TVT, die mittels Kompressionsultraschall (C-US) festgestellt wurde und die 6 Monate lang NMH erhielten. Zu diesem Zeitpunkt werden Probanden, die einer Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um den klinischen Ausgangszustand zu beurteilen und Kontraindikationen auszuschließen. Es wird eine C-US des proximalen tiefen Venensystems in beiden Beinen durchgeführt, wobei die Durchmesser aller erkennbaren Thromben in der Vena femoralis communis (CFV) und der Vena poplitea (PV) gemessen werden. Die Bilder werden nur im Querschnitt aufgenommen. Anschließend wird die Lumenkompressibilität anhand von CFV und PV durch sanften Druck der Sonde bewertet, wie zuvor beschrieben. Kurz gesagt werden der Haupt- und der Nebendurchmesser des Venensegments vor und nach der Kompression gemessen und aufgezeichnet. C-US-Befunde werden als „keine RVT“ bewertet, wenn der verbleibende Thrombus bei maximaler Kompressibilität weniger als 40 % der Venenfläche einnimmt. Patienten ohne RVT setzen die Antikoagulation nicht fort, wohingegen Patienten mit RVT randomisiert werden und die NMH entweder absetzen oder für weitere 6 Monate fortsetzen. Eine unterschiedliche Randomisierungssequenz für jeden unterschiedlichen Studienort wird computergeneriert und in einem Randomisierungs-Computerprogramm gekapselt. Die Sequenzen werden durch Zehnerblöcke ausgeglichen.

STUDIENERGEBNISSE UND FOLLOW-UP. Ab dem Einsatzbesuch werden die Patienten nach Absetzen des NMH mindestens ein Jahr lang nachbeobachtet; Während der Nachbeobachtungszeit werden die Patienten alle drei Monate von den klinischen Zentren kontaktiert. C-US wird nur durchgeführt, wenn der Verdacht auf eine wiederkehrende symptomatische TVT besteht. Das Studienergebnis setzt sich aus bestätigten rezidivierenden venösen Thromboembolien (einschließlich TVT und/oder tödlicher oder nicht tödlicher Lungenembolie) und schweren Blutungsereignissen von der Index-TVT bis zum letzten Tag der Nachbeobachtung zusammen. Bei Verdacht auf ein erneutes Auftreten einer TVT werden die Ergebnisse des C-US mit der vorherigen Untersuchung verglichen. Die Diagnose einer rezidivierenden Venenthrombose wird gestellt, wenn ein zuvor vollständig komprimierbarer Abschnitt (kontralateral oder ipsilateral) inkompressibel wurde. Liegt zuvor kein normaler C-US vor, wird ein TVT-Rezidiv diagnostiziert, wenn sich ein zuvor nicht okklusiver Thrombus in einen okklusiven Thrombus verwandelt hat, vorausgesetzt, dass die Venenfläche vor der Kompression um mehr als 50 % zugenommen hat; In ungeklärten Fällen wird eine Kontrastvenographie durchgeführt. Bei Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie basiert die Diagnose eines Rezidivs auf objektiven Algorithmen unter Verwendung der klinischen Wahrscheinlichkeit, Ventilations-Perfusions-Lungenscanning/Helix-Computertomographie, C-US und/oder D-Dimer, sofern angezeigt. Die Diagnose einer klinisch relevanten Blutung wird gestellt, wenn der Hämoglobinspiegel > 2,0 g/dl retroperitoneal, intrakraniell oder lebensbedrohlich abnimmt. Patienten werden angewiesen, sich sofort an das klinische Zentrum zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine venöse Thromboembolie oder Blutung hinweisen. Alle vermuteten Ergebnisereignisse und alle Todesfälle werden von einem zentralen Entscheidungsausschuss bewertet, dessen Mitglieder den Namen des Probanden, das Anmeldezentrum, die C-US-Ergebnisse und die zugewiesene Gruppe nicht kannten.

STATISTISCHE ANALYSE. Die Stichprobengröße wurde berechnet, indem für die Gruppe mit der schlechtesten Prognose (A1, A2 oder B) eine Inzidenz rezidivierender venöser Thromboembolien von 20 % und ein Prozentsatz an Komplikationen von 5 % in der Gruppe mit der besten Prognose berücksichtigt wurden . Mithilfe von Bonferroni wurde eine Gesamtstichprobengröße von 300 Patienten (100 für jede Studiengruppe) berechnet, um eine Trennschärfe von 80 % zu erreichen und einen Unterschied von mindestens 15 % in mindestens einem der verschiedenen direkten Vergleiche zu dokumentieren Methode zur Verteilung des Fehlers vom Typ I (0,05) auf mehrere Vergleiche. Nach Einschluss von 200 Patienten ist eine Zwischenanalyse geplant. Der Chi-Quadrat-Test und 95 %-Konfidenzintervalle werden verwendet, um den Unterschied im Wiederauftreten von VTE oder Blutungen zwischen den Gruppen zu bewerten. Eine multivariable Analyse mit logistischem Regressionsmodell wird durchgeführt, um Risikofaktoren zu identifizieren, die ein Wiederauftreten einer VTE vorhersagen. Das Modell der logistischen Regression wird für beide möglichen Patientenkategorien angewendet, nämlich solche mit idiopathischer oder postoperativer TVT. Die geplante Dauer der Einschreibungsphase beträgt 3 Jahre.