Trombose venosa residual e a duração ideal da heparina de baixo peso molecular em pacientes com câncer com trombose venosa profunda (Cancer-DACUS)

FUNDO. Atualmente não há consenso sobre a duração ideal da terapia antitrombótica em pacientes com câncer que apresentam um primeiro episódio de trombose venosa profunda (TVP) de membros inferiores. Diretrizes recentes sugerem que pacientes com câncer ativo que sofrem de TVP de membros inferiores devem ser tratados por pelo menos seis meses com heparina de baixo peso molecular (HBPM). No entanto, embora o esquema atual para estabelecer a duração da HBPM e/ou Anticoagulantes Orais (AO) seja baseado na natureza da TVP índice (idiopática ou provocada), alguns novos dados começam a selecionar outros parâmetros para individualizar essa decisão. O uso de D-dímero provou ser eficaz para selecionar a duração da OA, mas esta informação é válida apenas para pacientes não oncológicos com TVP idiopática. Além disso, D-dímero não parece confiável em pacientes com condição crônica (como câncer).

Recentemente, descobriu-se que a presença de Trombose Venosa Residual (RVT) está associada a um risco aumentado de recorrência (mesmo na perna contralateral ou em outros locais venosos) e pode estabelecer a duração ideal do anticoagulante. No entanto, tal informação não está presente em pacientes com câncer, população considerada de alto risco para trombose recorrente. Para testar essa hipótese, planejamos um estudo randomizado em pacientes com câncer com primeiro episódio de TVP sintomática idiopática ou provocada tratados com HBPM por 6 meses. Os pacientes sem RVT não continuarão a anticoagulação (grupo B), enquanto aqueles com RVT serão randomizados para interromper (grupo A2) ou continuar a heparina (grupo A1).

MÉTODOS Estudar pacientes. Pacientes com câncer com um primeiro episódio documentado de TVP proximal não provocada e provocada serão elegíveis para o estudo se tiverem completado 6 meses de HBPM (na dosagem terapêutica no primeiro mês, depois a dose reduzida em 25% nos 5 meses restantes). As TVPs provocadas são definidas como episódios trombóticos associados à gravidez ou puerpério, recentes (i.e. dentro de três meses) fratura ou gesso de uma perna, imobilização com confinamento ao leito por três dias consecutivos e cirurgia com anestesia geral com duração superior a 30 minutos. TVPs não provocadas são definidas como episódios trombóticos ocorridos na ausência aparente de outro fator de risco além do câncer. Serão excluídos do estudo pacientes com trombofilia conhecida, doença hepática grave, insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 ml/min.) ou aqueles que moram muito longe do centro. O estudo deve ser aprovado pelos conselhos de revisão institucional de todos os centros participantes. Todos os pacientes inscritos fornecerão consentimento informado por escrito.

DESIGN DE ESTUDO. Este é um estudo prospectivo multicêntrico em pacientes com câncer com um primeiro episódio de TVP proximal sintomática (provocada ou idiopática) detectada por ultrassonografia de compressão (C-US) e recebendo HBPM por 6 meses. Neste momento, os indivíduos que concordaram em participar do estudo passam por um exame físico para avaliar as condições clínicas basais e excluir contra-indicações. C-US do sistema venoso profundo proximal em ambas as pernas será realizado, medindo os diâmetros de qualquer trombo detectável na veia femoral comum (CFV) e veias poplíteas (VP). As imagens serão obtidas apenas em corte transversal. A compressibilidade do lúmen será então avaliada em CFV e PV por pressão suave da sonda, conforme descrito anteriormente. Resumidamente, os diâmetros maior e menor do segmento venoso são medidos e registrados antes e depois da compressão. Os achados da USC são pontuados como "ausência de RVT" quando o trombo residual ocupa, na compressibilidade máxima, menos de 40% da área da veia. Os pacientes sem RVT não continuarão a anticoagulação, enquanto aqueles com RVT serão randomizados para interromper ou continuar a HBPM por mais 6 meses. Uma sequência de randomização diferente para cada local de estudo diferente é gerada por computador e encapsulada em um programa de computador de randomização. As sequências são balanceadas por blocos de dez.

RESULTADOS DO ESTUDO E ACOMPANHAMENTO. A partir da visita de designação, os pacientes serão acompanhados por pelo menos um ano após a interrupção da HBPM; durante o período de acompanhamento, os pacientes serão contatados pelos centros clínicos a cada 3 meses. A USC será realizada apenas quando houver suspeita de TVP sintomática recorrente. O desfecho do estudo é a combinação de tromboembolismo venoso recorrente confirmado (incluindo TVP e/ou embolia pulmonar fatal ou não fatal) e eventos hemorrágicos graves desde o índice de TVP até o último dia de acompanhamento. Nos casos de suspeita de recorrência de TVP, os resultados da US-C serão comparados com o exame anterior. Um diagnóstico de trombose venosa recorrente é feito se um segmento anteriormente totalmente compressível (contralateral ou ipsilateral) se tornar incompressível. Na ausência de um US-C normal anterior, a recorrência de TVP é diagnosticada se um trombo não oclusivo anterior se transformar em trombo oclusivo, desde que a área da veia antes da compressão tenha aumentado em mais de 50%); em casos indeterminados, venografia com contraste será realizada. Em pacientes com suspeita de embolia pulmonar, o diagnóstico de recorrência é baseado em algoritmos objetivos usando probabilidade clínica, varredura pulmonar de ventilação-perfusão/tomografia computadorizada helicoidal, C-US e/ou D-dímero, se indicado. O diagnóstico de hemorragia clinicamente relevante será feito em caso de diminuição dos níveis de hemoglobina > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intracraniana ou com risco de vida. Os pacientes serão instruídos a entrar em contato com o centro clínico imediatamente se desenvolverem sintomas sugestivos de tromboembolismo venoso ou sangramento. Todos os eventos de resultados suspeitos e todas as mortes serão avaliadas por um comitê de adjudicação central cujos membros desconheciam o nome do sujeito, o centro de inscrição, os achados do USC e o grupo designado.

ANÁLISE ESTATÍSTICA. O tamanho da amostra foi calculado considerando, para o grupo de pior prognóstico (sendo A1, A2 ou B) uma incidência de tromboembolismo venoso recorrente de 20%, e um percentual de complicações de 5% no grupo de melhor prognóstico . Um tamanho de amostra geral de 300 pacientes (100 para cada grupo de estudo) foi calculado para atingir um poder de 80% para documentar uma diferença de pelo menos 15% em pelo menos uma das diferentes comparações frente a frente, usando Bonferroni método para distribuir o erro tipo I (0,05) entre múltiplas comparações. Uma análise interina está planejada após a inclusão de 200 pacientes. O teste do qui-quadrado e os intervalos de confiança de 95% serão utilizados para avaliar a diferença na recorrência de TEV ou sangramento entre os grupos. Uma análise multivariada com modelo de regressão logística será realizada para identificar fatores de risco preditivos para recorrência de TEV. O modelo de regressão logística será aplicado para ambas as possíveis categorias de pacientes, aqueles com TVP idiopática ou pós-operatória. A duração prevista da fase de inscrição é de 3 anos.