Reziduální žilní trombóza a optimální trvání nízkomolekulárního heparinu u pacientů s rakovinou s hlubokou žilní trombózou (Cancer-DACUS)

POZADÍ. V současné době neexistuje konsenzus ohledně optimální doby trvání antitrombotické léčby u pacientů s rakovinou, u kterých se objevila první epizoda hluboké žilní trombózy (DVT) dolních končetin. Nedávná doporučení naznačují, že pacienti s aktivní rakovinou trpící hlubokou žilní trombózou dolních končetin by měli být léčeni po dobu nejméně šesti měsíců nízkomolekulárním heparinem (LMWH). I když je současné schéma pro stanovení doby trvání LMWH a/nebo perorálních antikoagulancií (OA) založeno na povaze indexu DVT (idiopatické nebo vyprovokované), některé nové údaje začínají vybírat jiné parametry k individualizaci tohoto rozhodnutí. Bylo prokázáno, že použití D-dimeru je účinné pro výběr délky trvání OA, ale tato informace platí pouze pro pacienty bez rakoviny s idiopatickou DVT. Navíc se D-dimer nezdá spolehlivý u pacientů s chronickým onemocněním (jako je rakovina).

Nedávno bylo zjištěno, že přítomnost reziduální žilní trombózy (RVT) je spojena se zvýšeným rizikem recidivy (dokonce i na kontralaterální noze nebo na jiných žilních místech) a může stanovit optimální trvání antikoagulancia. Takové informace však nejsou k dispozici u pacientů s rakovinou, což je populace považovaná za vysoce rizikovou pro recidivující trombózu. K ověření této hypotézy jsme naplánovali randomizovanou studii u pacientů s rakovinou s první epizodou symptomatické idiopatické nebo provokované hluboké žilní trombózy léčených LMWH po dobu 6 měsíců. Pacienti bez RVT nebudou pokračovat v antikoagulaci (skupina B), zatímco pacienti s RVT budou randomizováni k ukončení (skupina A2) nebo pokračování v podávání heparinu (skupina A1).

METODY Studovaní pacienti. Pacienti s rakovinou s první epizodou zdokumentované nevyprovokované a vyprovokované proximální hluboké žilní trombózy budou způsobilí pro studii, pokud dokončili 6 měsíců LMWH (v terapeutické dávce první měsíc, poté dávka snížena o 25 % po zbývajících 5 měsíců). Vyprovokované DVT jsou definovány jako trombotické epizody spojené s těhotenstvím nebo šestinedělím, nedávné (tj. do tří měsíců) zlomenina nebo sádrový odlitek nohy, imobilizace s upoutáním na lůžko na tři po sobě jdoucí dny a operace v celkové anestezii trvající déle než 30 minut. Nevyprovokované DVT jsou definovány jako trombotické epizody, ke kterým došlo zjevně bez přítomnosti jiného rizikového faktoru než rakoviny. Ze studie budou vyloučeni pacienti se známou trombofilií, závažným onemocněním jater, renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min.) nebo ti, kteří žili příliš daleko od centra. Studie musí být schválena institucionálními kontrolními radami všech zúčastněných center. Všichni zařazení pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas.

STUDOVAT DESIGN. Jedná se o multicentrickou prospektivní studii u pacientů s rakovinou s první epizodou symptomatické (buď vyprovokované nebo idiopatické) proximální DVT detekované kompresní ultrasonografií (C-US) a léčených LMWH po dobu 6 měsíců. V tomto okamžiku mají subjekty, které souhlasily s účastí ve studii, fyzikální vyšetření k posouzení výchozího klinického stavu a vyloučení kontraindikací. Bude provedeno C-US proximálního hlubokého žilního systému na obou nohách, přičemž se změří průměr jakéhokoli detekovatelného trombu ve společné femorální žíle (CFV) a popliteálních žilách (PV). Obrázky budou získány pouze v příčném řezu. Stlačitelnost lumenu bude poté vyhodnocena na CFV a PV jemným tlakem sondy, jak bylo popsáno výše. Stručně, hlavní a vedlejší průměry segmentu žíly se měří a zaznamenávají před a po stlačení. Nálezy C-US jsou hodnoceny jako „absence RVT“, když reziduální trombus zabírá při maximální stlačitelnosti méně než 40 % plochy žíly. Pacienti bez RVT nebudou pokračovat v antikoagulaci, zatímco pacienti s RVT budou randomizováni k ukončení nebo pokračování LMWH po dobu dalších 6 měsíců. Počítačem generovaná a zapouzdřená v náhodném počítačovém programu je různá randomizační sekvence pro každé různé místo studie. Sekvence jsou vyváženy bloky po deseti.

VÝSLEDKY STUDIÍ A NÁSLEDNÁ KONTROLA. Od vstupní návštěvy budou pacienti sledováni po dobu nejméně jednoho roku po vysazení LMWH; po dobu sledování budou pacienti kontaktováni klinickými centry každé 3 měsíce. C-US se provede pouze při podezření na recidivující symptomatickou DVT. Výsledkem studie je kombinace potvrzené recidivující žilní tromboembolie (včetně hluboké žilní trombózy a/nebo fatální či nefatální plicní embolie) a závažných krvácivých příhod od indexu hluboké žilní trombózy do posledního dne sledování. V případě podezření na recidivu hluboké žilní trombózy budou výsledky C-US porovnány s předchozím vyšetřením. Diagnóza rekurentní žilní trombózy se stanoví, pokud se dříve plně stlačitelný segment (kontralaterální nebo ipsilaterální) stal nestlačitelným. Při absenci předchozího normálního C-US je recidiva hluboké žilní trombózy diagnostikována, pokud se dříve neokluzivní trombus posunul na okluzivní trombus, za předpokladu, že plocha žíly se před kompresí zvětšila o více než 50 %); v neurčených případech bude provedena kontrastní venografie. U pacientů s podezřením na plicní embolii je diagnóza recidivy založena na objektivních algoritmech využívajících klinickou pravděpodobnost, ventilačně-perfuzní plicní skenování/helikální počítačovou tomografii, C-US a/nebo D-dimer, pokud je to indikováno. Diagnóza klinicky relevantního krvácení bude provedena v případě poklesu hladin hemoglobinu > 2,0 gr/dl, retroperitoneálního, intrakraniálního nebo život ohrožujícího. Pacienti budou poučeni, aby okamžitě kontaktovali klinické centrum, pokud se rozvinou příznaky připomínající žilní tromboembolismus nebo krvácení. Všechny podezřelé výsledné události a všechna úmrtí budou vyhodnoceny ústřední hodnotící komisí, jejíž členové nevěděli o jménu subjektu, registračním centru, nálezech C-US a přidělené skupině.

STATISTICKÁ ANALÝZA. Velikost vzorku byla vypočtena tak, že se u skupiny s nejhorší prognózou (ať už se jedná o A1, A2 nebo B) uvažovalo o 20% incidenci rekurentního žilního tromboembolismu a 5% procentu komplikací ve skupině s nejlepší prognózou. . Celková velikost vzorku 300 pacientů (100 pro každou studijní skupinu) byla vypočtena tak, aby dosáhla síly 80 % pro zdokumentování rozdílu alespoň 15 % v alespoň jednom z různých přímých srovnání pomocí Bonferroni metoda distribuce chyby typu I (0,05) mezi více porovnání. Po zařazení 200 pacientů je plánována prozatímní analýza. K vyhodnocení rozdílu v recidivách VTE nebo krvácení mezi skupinami bude použit chí kvadrát test a 95% intervaly spolehlivosti. K identifikaci rizikových faktorů prediktivních pro recidivu VTE bude provedena multivariabilní analýza s modelem logistické regrese. Model logistické regrese bude aplikován pro obě možné kategorie pacientů, s idiopatickou nebo pooperační HŽT. Plánovaná délka fáze zápisu je 3 roky.