Restveneuze trombose en de optimale duur van heparine met een laag moleculair gewicht bij kankerpatiënten met diepe veneuze trombose (Cancer-DACUS)

ACHTERGROND. Momenteel bestaat er geen consensus over de optimale duur van antitrombotische therapie bij kankerpatiënten die een eerste episode van diepe veneuze trombose (DVT) van de onderste ledematen doormaken. Recente richtlijnen suggereren dat patiënten met actieve kanker die lijden aan DVT van de onderste ledematen gedurende ten minste zes maanden moeten worden behandeld met laagmoleculaire heparine (LMWH). Hoewel het huidige schema voor het vaststellen van de duur van LMWH en/of orale anticoagulantia (OA) gebaseerd is op de aard van index-DVT (idiopathisch of geprovoceerd), beginnen sommige nieuwe gegevens andere parameters te selecteren om deze beslissing te individualiseren. Het is bewezen dat het gebruik van D-dimeer effectief is voor het selecteren van artroseduur, maar deze informatie is alleen geldig voor niet-kankerpatiënten met idiopathische DVT. Bovendien lijkt D-dimeer niet betrouwbaar bij patiënten met een chronische aandoening (zoals kanker).

Onlangs is gevonden dat de aanwezigheid van een residuele veneuze trombose (RVT) geassocieerd is met een verhoogd risico op recidief (zelfs in het contralaterale been of andere veneuze plaatsen) en het kan de optimale duur van het antistollingsmiddel bepalen. Dergelijke informatie is echter niet aanwezig bij kankerpatiënten, een populatie die wordt beschouwd als een hoog risico op terugkerende trombose. Om deze hypothese te testen, planden we een gerandomiseerde studie bij kankerpatiënten met een eerste episode van symptomatische idiopathische of uitgelokte DVT die gedurende 6 maanden werden behandeld met LMWH. Patiënten zonder RVT zullen de antistolling niet voortzetten (groep B), terwijl degenen met RVT gerandomiseerd zullen worden om te stoppen (groep A2) of door te gaan met heparine (groep A1).

METHODEN Bestudeer patiënten. Kankerpatiënten met een eerste episode van gedocumenteerde niet-uitgelokte en uitgelokte proximale DVT komen in aanmerking voor de studie als ze 6 maanden LMWH hadden voltooid (in therapeutische dosering gedurende de eerste maand, daarna dosisverlaging met 25% gedurende de resterende 5 maanden). Geprovoceerde DVT's worden gedefinieerd als trombotische episodes geassocieerd met zwangerschap of puerperium, recente (d.w.z. binnen drie maanden) breuk of gipsafgietsel van een been, immobilisatie met bedlegerigheid gedurende drie opeenvolgende dagen en chirurgie met algehele anesthesie die langer dan 30 minuten duurt. Niet-uitgelokte DVT's worden gedefinieerd als trombotische episodes die optraden zonder dat er een andere risicofactor dan kanker aanwezig was. Patiënten met bekende trombofilie, ernstige leverziekte, nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min.) of patiënten die te ver van het centrum woonden, worden uitgesloten van de studie. De studie moet worden goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van alle deelnemende centra. Alle ingeschreven patiënten zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

STUDIE ONTWERP. Dit is een multicenter prospectief onderzoek bij kankerpatiënten met een eerste episode van symptomatische (geprovoceerde of idiopathische) proximale DVT gedetecteerd door Compression UltraSonography (C-US) en die gedurende 6 maanden LMWH kregen. Op dit moment ondergaan de proefpersonen die hebben ingestemd met deelname aan het onderzoek een lichamelijk onderzoek om de klinische uitgangssituatie te beoordelen en contra-indicaties uit te sluiten. C-US van het proximale diepe veneuze systeem in beide benen zal worden uitgevoerd, waarbij de diameters worden gemeten van elke detecteerbare trombus in de Common Femoral Vein (CFV) en Popliteal Veins (PV). Afbeeldingen worden alleen in dwarsdoorsnede verkregen. De samendrukbaarheid van het lumen zal vervolgens worden geëvalueerd op CFV en PV door zachte druk van de sonde, zoals eerder beschreven. In het kort worden de grote en kleine diameters van het adersegment gemeten en geregistreerd voor en na compressie. C-US-bevindingen worden gescoord als "afwezigheid van RVT" wanneer resterende trombus, bij maximale samendrukbaarheid, minder dan 40% van het adergebied beslaat. Patiënten zonder RVT zullen de antistolling niet voortzetten, terwijl degenen met RVT gerandomiseerd zullen worden om LMWH te stoppen of nog eens 6 maanden voort te zetten. Een andere randomiseringsvolgorde voor elke verschillende onderzoekslocatie wordt door de computer gegenereerd en ingekapseld in een randomiseringscomputerprogramma. De sequenties worden gebalanceerd door blokken van tien.

STUDIERESULTATEN EN FOLLOW-UP. Vanaf het opdrachtbezoek worden patiënten gedurende ten minste één jaar na stopzetting van de LMWH gevolgd; tijdens de follow-upperiode zullen de patiënten om de 3 maanden gecontacteerd worden door de klinische centra. C-US wordt alleen uitgevoerd als er een vermoeden is van recidiverende symptomatische DVT. Het onderzoeksresultaat is de samenstelling van bevestigde recidiverende veneuze trombo-embolie (inclusief DVT en/of fatale of niet-fatale longembolie) en ernstige bloedingen vanaf de index-DVT tot de laatste dag van de follow-up. In gevallen van verdenking op DVT-recidief zullen de resultaten van C-US worden vergeleken met het vorige onderzoek. Een diagnose van recidiverende veneuze trombose wordt gesteld als een eerder volledig samendrukbaar segment (contralateraal of ipsilateraal) onsamendrukbaar is geworden. Bij afwezigheid van een eerdere normale C-US, wordt DVT-recidief gediagnosticeerd als een voorheen niet-occlusieve trombus verschuift naar occlusieve trombus, op voorwaarde dat het adergebied vóór compressie met meer dan 50% was toegenomen; in onbepaalde gevallen zal contrastvenografie worden uitgevoerd. Bij patiënten met verdenking op longembolie is de diagnose van recidief gebaseerd op objectieve algoritmen die gebruik maken van klinische waarschijnlijkheid, ventilatie-perfusie-longscanning/helicale computertomografie, C-US en/of D-dimeer indien geïndiceerd. De diagnose van klinisch relevante bloeding wordt gesteld bij afname van hemoglobinewaarden > 2,0 gr/dl, retroperitoneaal, intracraniaal of levensbedreigend. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om onmiddellijk contact op te nemen met het klinisch centrum als zich symptomen ontwikkelen die wijzen op veneuze trombo-embolie of bloeding. Alle vermoedelijke uitkomstgebeurtenissen en alle sterfgevallen zullen worden beoordeeld door een centrale beoordelingscommissie waarvan de leden niet op de hoogte waren van de naam van het onderwerp, het inschrijvingscentrum, de C-US-bevindingen en de toegewezen groep.

STATISTISCHE ANALYSE. De steekproefomvang is berekend door voor de groep met de slechtste prognose (zijnde A1, A2 of B) rekening te houden met een incidentie van recidiverende veneuze trombo-embolie van 20% en een percentage complicaties van 5% in de groep met de beste prognose . Een totale steekproefomvang van 300 patiënten (100 voor elke studiegroep) is berekend om een ​​vermogen van 80% te bereiken om een ​​verschil van ten minste 15% in ten minste één van de verschillende onderlinge vergelijkingen te documenteren, door gebruik te maken van Bonferroni methode om type I-fout (0,05) over meerdere vergelijkingen te verdelen. Een tussentijdse analyse is gepland na inclusie van 200 patiënten. De chi-kwadraattest en 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden gebruikt om het verschil in herhaling van VTE of bloeding tussen de groepen te evalueren. Een multivariabele analyse met logistisch regressiemodel zal worden uitgevoerd om risicofactoren te identificeren die voorspellend zijn voor het opnieuw optreden van VTE. Het model van logistische regressie zal worden toegepast voor beide mogelijke categorieën patiënten, die met idiopathische of postoperatieve DVT. De voorziene duur van de inschrijvingsfase is 3 jaar.