Fase 2 klinisk forsøg med NPI-0052 hos patienter med recidiverende eller recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier: Før ændring 13:

• Alder 18 år.
• Karnofsky Performance Status (KPS) score 70%.

• Alle patienter skal have histologiske tegn på myelomatose. Evidens for recidiverende eller recidiverende/refraktær sygdom, som ingen anden godkendt behandling er tilgængelig og klinisk indiceret for. Derudover kan patienter have gennemgået tidligere knoglemarvstransplantation. For patienter, der behandles med den anbefalede fase 2-dosis, kræves det, at patienter har en målbar recidiverende eller recidiverende/refraktær sygdom. Sygdom skal vurderes inden for 28 dage før behandlingsstart.

  1. Målbar sygdom er defineret som en af ​​følgende:

     • Serum M-protein ≥0,5 g/dL
     • Urin M-protein ≥200 mg/24 timer
     • Involveret serumfri let kæde (FLC) niveau ≥10 mg/dL, forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt

  2. Tilbagefaldende og Refraktær er defineret som:

     • Skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingsregimer.
     • Skal have modtaget forudgående behandling med mindst 2 cyklusser lenalidomid og mindst 2 cyklusser med bortezomib (enten i separate regimer eller inden for samme regime).
     • Skal have modtaget et cytotoksisk kemoterapimiddel (f.eks. alkyleringsmiddel).
     • Tilbagefaldende sygdom: Skal have progressiv sygdom efter at have opnået mindst stabil sygdom i mindst én behandlingscyklus under mindst én tidligere behandling.
     • Refraktær sygdom: Skal have dokumenteret tegn på fremadskridende sygdom under eller inden for 60 dage (målt fra slutningen af ​​sidste cyklus) efter at have afsluttet det senest modtagne antimyelomlægemiddelregime før studiestart
• Alle bivirkninger som følge af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling skal være løst til NCI-CTCAE grad 1 (undtagen hæmatologiske parametre beskrevet nedenfor).

• Følgende laboratorieresultater inden for 7 dage før administration af NPI-0052 (transfusioner og/eller vækstfaktorstøtte kan anvendes efter skøn af investigator under screening):

  • Hæmoglobin 8 g/dL
  • Absolut neutrofiltal 0,5 × 109/L
  • Blodpladeantal 30 × 109/L
  • Serum bilirubin 1,5 × ULN
  • AST 2,5 × ULN
  • Serum kreatinin 1,5 × ULN
  • Kreatininclearance ≥40 ml/min
• Underskrevet informeret samtykke.
• Skal tidligere have modtaget mindst 2 cyklusser af carfilzomib (som enkeltstof eller i kombination med andre midler) og efterfølgende haft sygdomsprogression under eller inden for 60 dage efter carfilzomib-behandling. Carfilzomib behøver ikke at være den seneste behandling, som patienten har modtaget, men patienterne skal have dokumenteret sygdomsprogression under eller inden for 60 dage efter deres sidste anti-myelombehandling

Inklusionskriterier, ændringsforslag 13:

• Alder 18 år.
• Karnofsky Performance Status score 70%.

• Alle patienter skal have histologisk evidens for myelomatose og evidens for recidiverende eller recidiverende/refraktær sygdom som defineret nedenfor. Patienter skal have målelig recidiverende eller recidiverende/refraktær sygdom. Sygdom skal vurderes inden for 28 dage før behandlingsstart.

  1. Målbar sygdom defineret som en af ​​følgende:

     • Serum M-protein ≥0,5 g/dL
     • Urin M-protein ≥200 mg/24 timer
     • Involveret serumfri let kæde (FLC) niveau ≥10 mg/dL forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt

  2. Tilbagefaldende og Refraktær er defineret som:

     • Skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingsregimer.
     • Skal have modtaget forudgående behandling med mindst 2 cyklusser af en immunmodulator (lenalidomid eller pomalidomid eller thalidomid).
     • Skal tidligere have modtaget mindst 2 cyklusser af carfilzomib (som enkeltstof eller i kombination med andre midler) og efterfølgende haft sygdomsprogression under eller inden for 60 dage efter carfilzomib-behandling. Carfilzomib behøver ikke at være den seneste behandling, som patienten har modtaget, men patienterne skal have dokumenteret sygdomsprogression under eller inden for 60 dage efter deres sidste anti-myelombehandling. Patienter kan også have fået bortezomib.

Derudover kan patienter have gennemgået forudgående cytotoksisk kemoterapi, knoglemarvstransplantation og tidligere deltaget i andre kliniske forsøg.

• Tilbagefaldende sygdom: Skal have progressiv sygdom efter at have opnået mindst stabil sygdom i mindst én behandlingscyklus under mindst én tidligere behandling.

• Refraktær sygdom: Skal have dokumenteret tegn på fremadskridende sygdom under eller inden for 60 dage (målt fra slutningen af ​​sidste cyklus) efter at have afsluttet det senest modtagne anti-myelomlægemiddelregime før studiestart.

  • Alle uønskede hændelser som følge af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling skal være forsvundet til CTCAE grad 1 (undtagen hæmatologiske parametre beskrevet nedenfor).
  • Følgende laboratorieresultater inden for 7 dage efter administration af NPI-0052 (transfusioner og/eller vækstfaktorstøtte kan anvendes efter skøn af investigator i screeningsperioden):
• Hæmoglobin 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal 0,5 x 109/L
• Blodpladeantal 30 x 109/L
• Serum bilirubin 1,5 x ULN
• AST 2,5 x ULN
• Serum kreatinin 1,5 x ULN
• Kreatininclearance ≥40 ml/min - Underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Administration af kemoterapi, biologisk, immunterapi eller forsøgsmiddel (terapeutisk eller diagnostisk) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesmedicin (denne udvaskningsperiode kan reduceres til 7 dage for biologisk målrettede behandlinger (f.eks. bortezomib, carfilzomib, thalidomid, lenalidomid, pomalidomid og dexamethason eller tilsvarende), forudsat at patienten er kommet sig over toksiciteten fra disse regimer i henhold til inklusionskriterium #4). Patienterne skal være 6 uger fra sidste dosis nitrosourea og 12 uger fra BMT. Patienterne skal være 2 uger fra sidste stråledosis.
• Patienter med grad >1 proteinuri (1 g/24 timer ekskl. M-proteiner = urinparaprotein fratrukket totalt urinprotein), ubehandlet urinvejsinfektion samt enhver eksisterende nyresygdom (akut eller kronisk), som efter investigators vurdering ville medføre overdreven risiko for patienten.
• Patienter med tegn på slimhinde- eller indre blødninger og/eller blodpladerefraktære (dvs. ude af stand til at opretholde trombocyttallet 30 × 109/L).

• Betydelig hjertesygdom defineret som:

  • Patienter med medfødt langt QT-syndrom;
  • Kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV i NYHA-klassifikationen;
  • Anamnese med myokardieinfarkt eller iskæmi inden for 12 måneder efter tilmelding til studiet.
• Abnorm venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (< nedre grænse for normal som defineret af undersøgelsesstedet for en patient i den alder) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated angiografi (MUGA).
• Patienter med en tidligere overfølsomhedsreaktion af CTCAE Grade >3 over for behandling indeholdende propylenglycol eller ethanol.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvindelige patienter skal være postmenopausale eller kirurgisk sterile, eller de skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder (dvs. et hormonelt præventionsmiddel med barrieremetode, intrauterin enhed, mellemgulv med spermicid eller kondom med spermicid eller afholdenhed) i varigheden af studiet og i en måned efter studiets afslutning. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for de 7 dage før den første NPI-0052 administration. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode.
• Aktiv ukontrolleret bakteriel eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi; infektion, der kræver parenterale antibiotika.
• Kendt for at være HIV-positiv eller positiv og aktiv for hepatitis A, B eller C.
• Eventuelle medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening ville medføre en overdreven risiko for patienten. Eksempler på sådanne tilstande omfatter infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling eller enhver ændret mental status eller psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre forståelsen af ​​det informerede samtykke.
• Uvillig eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.