Ensaio Clínico de Fase 2 de NPI-0052 em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Recidivante/Refratário

Critérios de Inclusão: Antes da Emenda 13:

• Idade 18 anos.
• Karnofsky Performance Status (KPS) pontuação de 70%.

• Todos os pacientes devem ter evidência histológica de mieloma múltiplo. Evidência de doença recidivante ou recidivante/refratária para a qual nenhum outro tratamento aprovado está disponível e clinicamente indicado. Além disso, os pacientes podem ter sido submetidos a transplante de medula óssea anterior. Para pacientes tratados com a Dose Recomendada de Fase 2, é necessário que os pacientes tenham recaída mensurável ou doença recidivante/refratária. A doença deve ser avaliada até 28 dias antes do início do tratamento.

  1. Doença mensurável é definida como uma das seguintes:

     • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL
     • Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
     • Nível sérico de cadeia leve livre (FLC) envolvido ≥10 mg/dL, desde que a proporção sérica de FLC seja anormal

  2. Recidivante e Refratário são definidos como:

     • Deve ter recebido pelo menos 2 regimes de tratamento anteriores.
     • Deve ter recebido tratamento prévio com pelo menos 2 ciclos de lenalidomida e pelo menos 2 ciclos de bortezomib (em regimes separados ou no mesmo regime).
     • Deve ter recebido um agente quimioterápico citotóxico (por exemplo, agente alquilante).
     • Doença Recidivante: Deve ter doença progressiva após ter alcançado pelo menos uma doença estável por pelo menos um ciclo de tratamento durante pelo menos um regime anterior.
     • Doença refratária: deve ter evidência documentada de doença progressiva durante ou dentro de 60 dias (medidos a partir do final do último ciclo) após a conclusão do regime de medicamento antimieloma recebido mais recentemente antes da entrada no estudo
• Todos os EAs resultantes de quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ter resolvido para NCI-CTCAE Grau 1 (exceto para os parâmetros hematológicos descritos abaixo).

• Os seguintes resultados laboratoriais, dentro de 7 dias antes da administração de NPI-0052 (transfusões e/ou suporte de fator de crescimento podem ser usados ​​com discrição pelo investigador durante a triagem):

  • Hemoglobina 8 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos 0,5 × 109/L
  • Contagem de plaquetas 30 × 109/L
  • Bilirrubina sérica 1,5 × LSN
  • AST 2,5 × LSN
  • Creatinina sérica 1,5 × LSN
  • Depuração de creatinina ≥40 mL/min
• Consentimento informado assinado.
• Deve ter recebido anteriormente pelo menos 2 ciclos de carfilzomib (como agente único ou em combinação com outros agentes) e subsequentemente teve progressão da doença durante ou dentro de 60 dias de terapia com carfilzomib. O carfilzomibe não precisa ser a terapia mais recente que o paciente recebeu, mas os pacientes devem ter documentado a progressão da doença durante ou dentro de 60 dias após a última terapia antimieloma

Emenda 13 dos Critérios de Inclusão:

• Idade 18 anos.
• Pontuação de status de desempenho de Karnofsky 70%.

• Todos os pacientes devem ter evidência histológica de mieloma múltiplo e evidência de doença recidivante ou recidivante/refratária, conforme definido abaixo. Os pacientes devem ter doença mensurável recidivante ou recidivante/refratária. A doença deve ser avaliada até 28 dias antes do início do tratamento.

  1. Doença mensurável definida como uma das seguintes:

     • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL
     • Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas
     • Nível sérico de cadeia leve livre (FLC) envolvido ≥10 mg/dL, desde que a proporção sérica de FLC seja anormal

  2. Recidivante e Refratário são definidos como:

     • Deve ter recebido pelo menos 2 regimes de tratamento anteriores.
     • Deve ter recebido tratamento prévio com pelo menos 2 ciclos de um imunomodulador (lenalidomida ou pomalidomida ou talidomida).
     • Deve ter recebido anteriormente pelo menos 2 ciclos de carfilzomib (como agente único ou em combinação com outros agentes) e subsequentemente teve progressão da doença durante ou dentro de 60 dias de terapia com carfilzomib. O carfilzomibe não precisa ser a terapia mais recente que o paciente recebeu, mas os pacientes devem ter documentado a progressão da doença durante ou dentro de 60 dias após a última terapia antimieloma. Os pacientes também podem ter recebido bortezomibe.

Além disso, os pacientes podem ter passado por quimioterapia citotóxica anterior, transplante de medula óssea e participado anteriormente de outros ensaios clínicos.

• Doença Recidivante: Deve ter doença progressiva após ter alcançado pelo menos uma doença estável por pelo menos um ciclo de tratamento durante pelo menos um regime anterior.

• Doença refratária: Deve ter evidência documentada de doença progressiva durante ou dentro de 60 dias (medidos a partir do final do último ciclo) após a conclusão do regime de medicamento antimieloma recebido mais recentemente antes da entrada no estudo.

  • Todos os eventos adversos resultantes de quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ter sido resolvidos para grau 1 de CTCAE (exceto os parâmetros hematológicos descritos abaixo).
  • Os seguintes resultados laboratoriais, dentro de 7 dias após a administração de NPI-0052 (transfusões e/ou suporte de fator de crescimento podem ser usados ​​com discrição pelo investigador durante o período de triagem):
• Hemoglobina 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos 0,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas 30 x 109/L
• Bilirrubina sérica 1,5 x LSN
• AST 2,5 x LSN
• Creatinina sérica 1,5 x LSN
• Depuração de creatinina ≥40 mL/min -Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• Administração de quimioterapia, biológico, imunoterapia ou agente experimental (terapêutico ou diagnóstico) dentro de 14 dias antes do recebimento da medicação do estudo (este período de washout pode ser reduzido para 7 dias para terapias biologicamente direcionadas (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, talidomida, lenalidomida, pomalidomida e dexametasona ou equivalente), desde que o paciente tenha se recuperado da toxicidade desses regimes de acordo com o Critério de inclusão nº 4). Os pacientes devem estar 6 semanas após a última dose de nitrosourea e 12 semanas após o TMO. Os pacientes devem estar a 2 semanas da última dose de radiação.
• Pacientes com proteinúria de grau >1 (1 g/24 horas excluindo proteínas M = paraproteína urinária subtraída da proteína total da urina), infecção do trato urinário não tratada, bem como qualquer doença renal pré-existente (aguda ou crônica) que na avaliação do investigador imporia risco excessivo para o paciente.
• Pacientes com evidência de sangramento interno ou mucoso e/ou plaquetário refratário (ou seja, incapaz de manter a contagem de plaquetas 30 × 109/L).

• Doença cardíaca significativa definida como:

  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito;
  • Insuficiência cardíaca congestiva de Classe III ou IV da classificação NYHA;
  • Histórico de infarto do miocárdio ou isquemia dentro de 12 meses após a inscrição no estudo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) anormal (< limite inferior do normal, conforme definido pelo local do estudo para um paciente dessa idade) por ecocardiograma (ECO) ou angiografia múltipla (MUGA).
• Pacientes com reação prévia de hipersensibilidade de Grau CTCAE >3 à terapia contendo propilenoglicol ou etanol.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, ou devem concordar em usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal com método de barreira, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida ou preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo e por um mês após a conclusão do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira administração de NPI-0052. Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar um método aceitável de contracepção.
• Infecção bacteriana ou fúngica descontrolada ativa que requer terapia sistêmica; infecção requerendo antibióticos parenterais.
• Conhecido como HIV positivo ou positivo e ativo para hepatite A, B ou C.
• Quaisquer condições médicas que, na opinião do Investigador, imponham risco excessivo ao paciente. Exemplos de tais condições incluem infecção que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral ou qualquer estado mental alterado ou condição psiquiátrica que interfira na compreensão do consentimento informado.
• Não querer ou não poder cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.