En multicenterundersøgelse af NAP (AL-108) i skizofreni (AL-108)
En multicenter stigende dosis, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af NAP (AL-108) i kronisk skizofreni
TURNS er en NIMH-finansieret kontrakt til evaluering af nye forbindelser til behandling af kognitive svækkelser ved skizofreni (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). På trods af fremskridt i sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af antipsykotisk medicin til behandling af skizofreni, er mange patienter fortsat plaget af svækkelser i social og arbejdsmæssig funktion. Personer med skizofreni udviser almindeligvis mangler inden for en række kognitionsområder, som omfatter svækkelse af opmærksomhed, hukommelse og udøvende funktion (evnen og organiseringen af ens adfærd). Det er vigtigt, at en stor mængde litteratur nu viser en sammenhæng mellem kognition og samfundsfunktion i skizofreni. Det menes, at behandlinger, der forbedrer kognitive underskud, kan føre til forbedringer i arbejde og social funktion.
En tilgang til at forbedre samfundsfunktionen hos patienter med skizofreni er at udvikle nye midler, der behandler sygdommens kognitive mangler. En lovende agent kaldes AL-108. Dette lægemiddel administreres som en næsespray. Dyreundersøgelser tyder på, at dette lægemiddel kan beskytte neuroner og kan forbedre kognition ved skizofreni. Det aktuelle studie er et tolv ugers multicenter, dobbeltblindt, randomiseret klinisk forsøg med to doser AL-108 (5 og 30 mg/dag intranasalt) versus placebo i behandlingen af vedvarende kognitiv dysfunktion ved skizofreni. Studiemedicinen vil blive tilføjet patienternes nuværende atypiske antipsykotiske medicin eller til deres nuværende injicerbare førstegenerations antipsykotiske medicin. Det primære resultatmål vil bestå af den sammensatte score fra det neuropsykologiske batteri MATRICS. Sekundære resultatmål vil omfatte score på symptomer, funktionelt resultat og sikkerhedsforanstaltninger. Tres klinisk stabile patienter med skizofreni, hentet fra otte steder, vil deltage i undersøgelsen. Femogtyve patienter vil blive tilmeldt UCLA.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Baggrund
AL-108 er et intranasalt lægemiddelprodukt indeholdende NAP, et 8 aminosyrer peptid (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, MW=824,9) fragment af den meget større (ca. 124KD) Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP), som deltager i neuroudvikling og neurobeskyttelse. Hos mus er ADNP-knockouts dødelige og udviser CNS-dysgenese. ADNP medierer dets virkninger delvist gennem interaktion med mikrotubuli. På grund af sin store størrelse antages ADNP ikke at trænge ind i BBB og kan derfor ikke anvendes farmakologisk. NAP blev valgt, fordi det repræsenterer den epitop, der er mest forbundet med mikrotubuli-interaktion og neurobeskyttelse. NAP absorberes efter IV eller intranasal administration og har vist sig at krydse BBB.
Begrundelse for NAP-behandling: tubulinfunktion i hjernefunktion
Cytoskelettet spiller en nøglerolle i at opretholde den meget asymmetriske form og strukturelle polaritet af neuroner, der er afgørende for neuronal fysiologi. Cytoskelettet består af mikrofilamenter, mellemfilamenter og mikrotubuli. Mikrofilamenter (4-9 nm diameter) består af actinmonomerer, og de fungerer hovedsageligt til at give mekanisk støtte og bevægelse til cellen. Mellemfilamenter er cytoplasmatiske fibre med ~10nm diameter. De giver støttende rammer i cellen. Mikrotubuli (~24nm diameter) består af tubulin og mikrotubuli associerede proteiner. De fungerer til at transportere næringsstoffer og kemiske budbringere langs cellen. Neurofibrillære tangles er snoede bundter af neurofibriller, der dannes, når det mikrotubuli-associerede protein, tau, adskilles fra mikrotubuli og klynger for at danne en uopløselig masse. Under normale forhold binder tau til mikrotubuli, stabiliserer neuronal struktur og integritet.
Hyperfosforylering af tau antages at være årsagen til dannelsen af neurofibrillære sammenfiltringer. Selvom neurofibrillære sammenfiltringer er mest forbundet med kognitiv dysfunktion ved Alzheimers sygdom, er der også rapporteret en vis stigning i neurofibrillær patologi ved skizofreni, potentielt som følge af antipsykotisk medicin (1). Således kan mekanismer, der ligger til grund for mikrotubulær funktion, også være relevante for skizofreni. I forbindelse med tubulinpolymerisering i mikrotubuli påvirker NAP tau-dynamikken ved at øge forholdet mellem ikke-phosphoryleret tau og phosphoryleret tau, hvilket indebærer en dynamisk proces med cellulær vedligeholdelse af det mikrotubulære netværk, som er afgørende for cellens overlevelse.
I hjernen stabiliseres tubulinstrukturer af nyligt beskrevne STOP-proteiner (2) (aka MAP6). Koblinger til allelvariation i STOP-gener er blevet rapporteret i skizofreni sammen med ændret STOP-proteinekspression i nogle hjerneregioner (3). STOP knockdown-mus viser forstyrrelser i dopaminerg neurotransmission (4) sammen med underskud i PPI og hypermotilitet, der blev delvist vendt med clozapin (5). Således kan neuropatologiske træk ved skizofreni til dels skyldes unormal STOP-relateret stabilisering af mikrotubulær struktur, og NAP kan stabilisere STOP-relaterede abnorme neurofysiologiske processer ved skizofreni.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90073
- UCLA
-
-
Maryland
-
Catonsville, Maryland, Forenede Stater, 21228
- Maryland Psychiatric Research Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
- Harvard Medical School
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10032
- Columbia University Medical Center
-
Orangeburg, New York, Forenede Stater, 10962
- Nathan Kline Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- DSM IV/DSM IV TR diagnose af skizofreni
- I stand til at give informeret samtykke
- Hanner og Hunner
- Alder: 18 og 60
- Kaukasisk eller ikke-kaukasisk
- Forsøgspersoner vil blive behandlet med en af følgende anden generations antipsykotika: risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon eller aripiprazol i de foregående to måneder, uden ændring i dosis inden for den sidste måned, og/eller med injicerbare depotantipsykotika (fluphenazin eller haloperidol) decanoat) uden ændringer i de sidste 3 måneder.
Forsøgspersoner vil opfylde følgende symptomkriterier:
- Gennemsnitlig kort psykiatrisk vurderingsskala (BPRS) elementscore >3 (mild)
- Simpson-Angus-skalaens samlede score er mindre end eller lig med 6
- Calgary Depression Scale totalscore mindre end eller lig med 10
Emner vil opfylde følgende kognitive præstationskriterier:
Ydeevne mindre end den maksimale cutoff (i parentes) for EN af følgende MCCB-tests:
- Bogstav-tal span (20);
- HVLT i alt (31); og
- CPT d-prime (3,47)
- I stand til at fuldføre baseline MCCB gyldigt som vurderet af chefneuropsykolog eller NP-tester
- Rå score på 6 eller højere på WTAR
Ekskluderingskriterier:
- Nuværende behandling med orale konventionelle antipsykotika (f. fluphenazin, haloperidol) eller clozapin.
- Forsøgspersoner med en DSM-IV-diagnose af alkohol- eller stofmisbrug (andre end nikotin) inden for den sidste måned eller en DSM-IV-diagnose af alkohol- eller stofafhængighed (andre end nikotin) inden for de sidste 6 måneder
Forsøgspersoner med en historie med betydelig hovedskade/traume, som defineret ved en eller flere af følgende:
- Bevidsthedstab (LOC) i mere end 1 time
- Tilbagevendende anfald som følge af hovedskaden
- Tydelige kognitive følgevirkninger af skaden
- Kognitiv genoptræning efter skaden
- Personer med en klinisk signifikant neurologisk, metabolisk, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal og/eller urologisk lidelse (f. ustabil angina, dekompenseret kongestiv hjertesvigt, CNS-infektion eller anamnese med HIV-seropositivitet), hvilket ville udgøre en risiko for patienten, hvis de skulle deltage i undersøgelsen, eller som kan forvirre undersøgelsens resultater.
- Klinisk signifikante abnormiteter i fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorievurderinger.
- Klinisk signifikant nyresygdom.
- Kvinder, der er gravide eller i den fødedygtige alder, enten ikke kirurgisk sterile eller anvender passende præventionsmetoder
- Kvinder, der ammer
- Forudgående deltagelse i et klinisk forsøg med forsøgsmedicin inden for 60 dage.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: AL-108, 30 mg/dag
AL-108, 30 mg/dag - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
|
AL-108, 5 mg/dag - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
AL-108, 30 mg/dag - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
|
|
Eksperimentel: AL-108, 5 mg/dag
AL-108, 5 mg/dag - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
|
AL-108, 5 mg/dag - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
AL-108, 30 mg/dag - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
|
|
Placebo komparator: Placebo, 3 sprays BID
Placebo - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
|
Placebo - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
Placebo - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
|
|
Placebo komparator: Placebo, 1 spray dagligt
Placebo - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
|
Placebo - 3 sprays i hvert næsebor, to gange om dagen
Placebo - en spray i hvert næsebor en gang om dagen
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i MATRICS Consensus Cognitive Battery Composite Score Ændring
Tidsramme: Baseline, uge 6
|
MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) måler funktion på tværs af forskellige kognitive domæner og består af ti tests, der vurderer syv kognitive domæner (bearbejdningshastighed, opmærksomhed/vigilance, arbejdshukommelse, verbal læring, visuel læring, ræsonnement og problemløsning og social kognition) Dens målinger er baseret på tidsindstillede papir-og-blyant-, computeriserede og mundtlige tests samt rumlige test ved hjælp af geometriske terninger.
MCCB Composite T-score er mellem 40 og 60 (normalt område) og < 40 (under normalområdet).
|
Baseline, uge 6
|
|
Ændring i MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)
Tidsramme: Baseline, 12 uger
|
MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) måler funktion på tværs af forskellige kognitive domæner og består af ti tests, der vurderer syv kognitive domæner (bearbejdningshastighed, opmærksomhed/vigilance, arbejdshukommelse, verbal læring, visuel læring, ræsonnement og problemløsning og social kognition) Dens målinger er baseret på tidsindstillede papir-og-blyant-, computeriserede og mundtlige tests samt rumlige test ved hjælp af geometriske terninger.
MCCB Composite T-score er mellem 40 og 60 (normalt område) og < 40 (under normalområdet).
|
Baseline, 12 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) oversigtsresultater
Tidsramme: Baseline, uge 6
|
UPSA omfatter 5 færdighedsområder (underskalaer) med score, der hver spænder fra 0-20.
UPSA giver en samlet samlet score, som er summen af de fem underskalaer og spænder fra 0-100.
Højere score er forbundet med mere selvstændig tilværelse.
|
Baseline, uge 6
|
|
Ændring i UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA) oversigtsresultater
Tidsramme: Baseline, 12 uger
|
UPSA omfatter 5 færdighedsområder (underskalaer) med score, der hver spænder fra 0-20.
UPSA giver en samlet samlet score, som er summen af de fem underskalaer og spænder fra 0-100.
Højere score er forbundet med mere selvstændig tilværelse.
|
Baseline, 12 uger
|
|
Ændring i SCoRS Interviewer Global Rating
Tidsramme: Baseline, 6 uger
|
Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) vurderede funktionel kapacitet ved at udfylde en 20-spørgsmåls vurderingsskala via interviews med forsøgspersonen og en informant, med fokus på kognitiv svækkelse og dens indvirkning på daglig funktion.
Efter interviewet vurderede intervieweren emnets samlede sværhedsgrad på en global skala fra 1-10.
Højere score indikerer større kognitiv svækkelse.
|
Baseline, 6 uger
|
|
Ændring i SCoRS Interviewer Global Rating
Tidsramme: Baseline, 12 uger
|
Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) vurderede funktionel kapacitet ved at udfylde en 20-spørgsmåls vurderingsskala via interviews med forsøgspersonen og en informant, med fokus på kognitiv svækkelse og dens indvirkning på daglig funktion.
Efter interviewet vurderede intervieweren emnets samlede sværhedsgrad på en global skala fra 1-10.
Højere score indikerer større kognitiv svækkelse.
|
Baseline, 12 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Daniel C Javitt, MD, PhD, Nathan Kline Institute
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Georgiades A, Davis VG, Atkins AS, Khan A, Walker TW, Loebel A, Haig G, Hilt DC, Dunayevich E, Umbricht D, Sand M, Keefe RSE. Psychometric characteristics of the MATRICS Consensus Cognitive Battery in a large pooled cohort of stable schizophrenia patients. Schizophr Res. 2017 Dec;190:172-179. doi: 10.1016/j.schres.2017.03.040. Epub 2017 Apr 20.
- Rothermundt M, Arolt V, Bayer TA. Review of immunological and immunopathological findings in schizophrenia. Brain Behav Immun. 2001 Dec;15(4):319-39. doi: 10.1006/brbi.2001.0648.
- McMahon RP, Arndt S, Conley RR. More powerful two-sample tests for differences in repeated measures of adverse effects in psychiatric trials when only some patients may be at risk. Stat Med. 2005 Jan 15;24(1):11-21. doi: 10.1002/sim.1837.
- Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, Metherate R, Mattson MP, Akbari Y, LaFerla FM. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003 Jul 31;39(3):409-21. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00434-3.
- Smith-Swintosky VL, Gozes I, Brenneman DE, D'Andrea MR, Plata-Salaman CR. Activity-dependent neurotrophic factor-9 and NAP promote neurite outgrowth in rat hippocampal and cortical cultures. J Mol Neurosci. 2005;25(3):225-38. doi: 10.1385/JMN:25:3:225.
- Edwards D, Madsen J. Constructing multiple test procedures for partially ordered hypothesis sets. Stat Med. 2007 Dec 10;26(28):5116-24. doi: 10.1002/sim.2905.
- Jackman AH, Doty RL. Utility of a three-item smell identification test in detecting olfactory dysfunction. Laryngoscope. 2005 Dec;115(12):2209-12. doi: 10.1097/01.mlg.0000183194.17484.bb.
- Gozes I, Divinski I. The femtomolar-acting NAP interacts with microtubules: Novel aspects of astrocyte protection. J Alzheimers Dis. 2004 Dec;6(6 Suppl):S37-41. doi: 10.3233/jad-2004-6s605.
- Rapaport MH, Delrahim KK. An abbreviated review of immune abnormalities in schizophrenia. CNS Spectr. 2001 May;6(5):392-7. doi: 10.1017/s1092852900021763.
- Kelly DL, Conley RR. A randomized double-blind 12-week study of quetiapine, risperidone or fluphenazine on sexual functioning in people with schizophrenia. Psychoneuroendocrinology. 2006 Apr;31(3):340-6. doi: 10.1016/j.psyneuen.2005.08.010. Epub 2005 Sep 28.
- Gozes I, Meltzer E, Rubinrout S, Brenneman DE, Fridkin M. Vasoactive intestinal peptide potentiates sexual behavior: inhibition by novel antagonist. Endocrinology. 1989 Dec;125(6):2945-9. doi: 10.1210/endo-125-6-2945.
- Rotstein M, Bassan H, Kariv N, Speiser Z, Harel S, Gozes I. NAP enhances neurodevelopment of newborn apolipoprotein E-deficient mice subjected to hypoxia. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Oct;319(1):332-9. doi: 10.1124/jpet.106.106898. Epub 2006 Jul 5. Erratum In: J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jan;320(1):498.
- Braga RJ, Mendlowicz MV, Marrocos RP, Figueira IL. Anxiety disorders in outpatients with schizophrenia: prevalence and impact on the subjective quality of life. J Psychiatr Res. 2005 Jul;39(4):409-14. doi: 10.1016/j.jpsychires.2004.09.003. Epub 2004 Nov 13.
- Alcalay RN, Giladi E, Pick CG, Gozes I. Intranasal administration of NAP, a neuroprotective peptide, decreases anxiety-like behavior in aging mice in the elevated plus maze. Neurosci Lett. 2004 May 6;361(1-3):128-31. doi: 10.1016/j.neulet.2003.12.005.
- Gozes I, Alcalay R, Giladi E, Pinhasov A, Furman S, Brenneman DE. NAP accelerates the performance of normal rats in the water maze. J Mol Neurosci. 2002 Aug-Oct;19(1-2):167-70. doi: 10.1007/s12031-002-0028-0.
- Gozes I, Giladi E, Pinhasov A, Bardea A, Brenneman DE. Activity-dependent neurotrophic factor: intranasal administration of femtomolar-acting peptides improve performance in a water maze. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Jun;293(3):1091-8.
- Ito M, Depaz I, Wilce P, Suzuki T, Niwa S, Matsumoto I. Expression of human neuronal protein 22, a novel cytoskeleton-associated protein, was decreased in the anterior cingulate cortex of schizophrenia. Neurosci Lett. 2005 Apr 22;378(3):125-30. doi: 10.1016/j.neulet.2004.12.079.
- Benitez-King G, Ramirez-Rodriguez G, Ortiz L, Meza I. The neuronal cytoskeleton as a potential therapeutical target in neurodegenerative diseases and schizophrenia. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004 Dec;3(6):515-33. doi: 10.2174/1568007043336761.
- Kolluri N, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. Lamina-specific reductions in dendritic spine density in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2005 Jun;162(6):1200-2. doi: 10.1176/appi.ajp.162.6.1200.
- Hill JJ, Hashimoto T, Lewis DA. Molecular mechanisms contributing to dendritic spine alterations in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry. 2006 Jun;11(6):557-66. doi: 10.1038/sj.mp.4001792.
- Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain. 1999 Apr;122 ( Pt 4):593-624. doi: 10.1093/brain/122.4.593.
- Fradley RL, O'Meara GF, Newman RJ, Andrieux A, Job D, Reynolds DS. STOP knockout and NMDA NR1 hypomorphic mice exhibit deficits in sensorimotor gating. Behav Brain Res. 2005 Sep 8;163(2):257-64. doi: 10.1016/j.bbr.2005.05.012.
- Brun P, Begou M, Andrieux A, Mouly-Badina L, Clerget M, Schweitzer A, Scarna H, Renaud B, Job D, Suaud-Chagny MF. Dopaminergic transmission in STOP null mice. J Neurochem. 2005 Jul;94(1):63-73. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03166.x.
- Shimizu H, Iwayama Y, Yamada K, Toyota T, Minabe Y, Nakamura K, Nakajima M, Hattori E, Mori N, Osumi N, Yoshikawa T. Genetic and expression analyses of the STOP (MAP6) gene in schizophrenia. Schizophr Res. 2006 Jun;84(2-3):244-52. doi: 10.1016/j.schres.2006.03.017. Epub 2006 Apr 19.
- Bosc C, Andrieux A, Job D. STOP proteins. Biochemistry. 2003 Oct 28;42(42):12125-32. doi: 10.1021/bi0352163.
- Harrison PJ. The neuropathological effects of antipsychotic drugs. Schizophr Res. 1999 Nov 30;40(2):87-99. doi: 10.1016/s0920-9964(99)00065-1.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- TURNS03
- HHSN 278200441003C (Andet bevillings-/finansieringsnummer: NIMH)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .