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Eine multizentrische Studie von NAP (AL-108) bei Schizophrenie (AL-108)

30. Januar 2017 aktualisiert von: University of California, Los Angeles

Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit aufsteigender Dosis von NAP (AL-108) bei chronischer Schizophrenie

TURNS ist ein vom NIMH finanzierter Vertrag zur Bewertung neuer Verbindungen zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei Schizophrenie (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Trotz Fortschritten in der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Antipsychotika zur Behandlung von Schizophrenie leiden viele Patienten weiterhin unter Beeinträchtigungen ihrer sozialen und beruflichen Funktionsfähigkeit. Personen mit Schizophrenie zeigen häufig Defizite in einer Reihe von kognitiven Bereichen, darunter Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen (die Fähigkeit, das eigene Verhalten zu organisieren). Wichtig ist, dass eine große Menge an Literatur jetzt einen Zusammenhang zwischen Kognition und Gemeinschaftsfunktion bei Schizophrenie zeigt. Es wird angenommen, dass Behandlungen, die kognitive Defizite verbessern, zu Verbesserungen der Arbeit und des sozialen Funktionierens führen können.

Ein Ansatz zur Verbesserung des Funktionierens der Gemeinschaft von Patienten mit Schizophrenie besteht darin, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die die kognitiven Defizite der Krankheit behandeln. Ein vielversprechender Wirkstoff heißt AL-108. Dieses Medikament wird als Nasenspray verabreicht. Studien an Tieren deuten darauf hin, dass dieses Medikament Neuronen schützen und die Kognition bei Schizophrenie verbessern kann. Bei der aktuellen Studie handelt es sich um eine zwölfwöchige multizentrische, doppelblinde, randomisierte klinische Studie mit zwei Dosen AL-108 (5 und 30 mg/Tag intranasal) im Vergleich zu Placebo zur Behandlung von anhaltender kognitiver Dysfunktion bei Schizophrenie. Die Studienmedikation wird der aktuellen atypischen antipsychotischen Medikation der Patienten oder ihrer aktuellen injizierbaren antipsychotischen Medikation der ersten Generation hinzugefügt. Das primäre Ergebnismaß besteht aus dem zusammengesetzten Ergebnis der neuropsychologischen MATRICS-Batterie. Sekundäre Ergebnismessungen umfassen Bewertungen zu Symptomen, funktionellen Ergebnissen und Sicherheitsmaßnahmen. An der Studie werden sechzig klinisch stabile Patienten mit Schizophrenie aus acht Zentren teilnehmen. 25 Patienten werden an der UCLA eingeschrieben.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund

AL-108 ist ein intranasales Arzneimittelprodukt, das NAP enthält, ein 8-Aminosäuren-Peptid (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, MW=824,9) Fragment des viel größeren (ca. 124KD) Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP), das an der Neuroentwicklung und Neuroprotektion beteiligt ist. Bei Mäusen sind ADNP-Knockouts tödlich, da sie eine ZNS-Dysgenese aufweisen. ADNP vermittelt seine Wirkung teilweise durch Wechselwirkung mit Mikrotubuli. Aufgrund seiner Größe wird angenommen, dass ADNP die BHS nicht durchdringt und daher nicht pharmakologisch verwendet werden kann. NAP wurde gewählt, weil es das Epitop darstellt, das am stärksten mit Mikrotubuli-Interaktion und Neuroprotektion assoziiert ist. NAP wird nach intravenöser oder intranasaler Verabreichung absorbiert und überquert nachweislich die BBB.

Begründung für die NAP-Behandlung: Tubulinfunktion in der Gehirnfunktion

Das Zytoskelett spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der stark asymmetrischen Form und strukturellen Polarität von Neuronen, die für die neuronale Physiologie unerlässlich sind. Das Zytoskelett besteht aus Mikrofilamenten, Zwischenfilamenten und Mikrotubuli. Mikrofilamente (4-9 nm Durchmesser) bestehen aus Aktin-Monomeren und dienen hauptsächlich der mechanischen Unterstützung und Fortbewegung der Zelle. Zwischenfilamente sind zytoplasmatische Fasern mit einem Durchmesser von ~10 nm. Sie bieten ein tragendes Gerüst innerhalb der Zelle. Mikrotubuli (~24 nm Durchmesser) bestehen aus Tubulin und Mikrotubuli-assoziierten Proteinen. Sie transportieren Nährstoffe und chemische Botenstoffe durch die Zelle. Neurofibrilläre Knäuel sind verdrehte Bündel von Neurofibrillen, die gebildet werden, wenn das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau von Mikrotubuli und Clustern dissoziiert, um eine unlösliche Masse zu bilden. Unter normalen Bedingungen bindet Tau an Mikrotubuli und stabilisiert die neuronale Struktur und Integrität.

Es wird angenommen, dass die Hyperphosphorylierung von Tau die Ursache für die Bildung von neurofibrillären Bündeln ist. Obwohl neurofibrilläre Tangles am häufigsten mit kognitiver Dysfunktion bei der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden, wurde auch bei Schizophrenie über eine gewisse Zunahme der neurofibrillären Pathologie berichtet, möglicherweise als Folge einer antipsychotischen Medikation (1). Daher können Mechanismen, die der mikrotubulären Funktion zugrunde liegen, auch für Schizophrenie relevant sein. In Verbindung mit der Polymerisation von Tubulin in Mikrotubuli beeinflusst NAP die Tau-Dynamik, indem es das Verhältnis von nicht-phosphoryliertem Tau zu phosphoryliertem Tau erhöht, was einen dynamischen Prozess der zellulären Aufrechterhaltung des mikrotubulären Netzwerks impliziert, das für das Überleben der Zelle wesentlich ist.

Im Gehirn werden Tubulingerüste durch kürzlich beschriebene STOP-Proteine ​​(2) (alias MAP6) stabilisiert. Bei Schizophrenie wurde über Verknüpfungen mit allelischer Variation in STOP-Genen berichtet, zusammen mit einer veränderten STOP-Proteinexpression in einigen Gehirnregionen (3). STOP-Knockdown-Mäuse zeigen Störungen in der dopaminergen Neurotransmission (4) zusammen mit Defiziten in PPI und Hypermotilität, die mit Clozapin teilweise rückgängig gemacht wurden (5). Somit können neuropathologische Merkmale von Schizophrenie teilweise auf eine abnormale STOP-bezogene Stabilisierung der mikrotubulären Struktur zurückzuführen sein, und NAP kann STOP-bezogene abnormale neurophysiologische Prozesse bei Schizophrenie stabilisieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

63

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90073
        • UCLA
    • Maryland
      • Catonsville, Maryland, Vereinigte Staaten, 21228
        • Maryland Psychiatric Research Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Harvard Medical School
    • Missouri
      • St. Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • Orangeburg, New York, Vereinigte Staaten, 10962
        • Nathan Kline Institute
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 56 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • DSM IV/DSM IV TR Diagnose Schizophrenie
  • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
  • Männer und Frauen
  • Alter: 18 und 60
  • Kaukasisch oder nicht kaukasisch
  • Die Probanden werden mit einem der folgenden Antipsychotika der zweiten Generation behandelt: Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon oder Aripiprazol für die letzten zwei Monate, ohne Änderung der Dosis im letzten Monat, und/oder mit injizierbaren Depot-Antipsychotika (Fluphenazin oder Haloperidol Decanoat) ohne Veränderung in den letzten 3 Monaten.

  • Die Probanden erfüllen die folgenden Symptomkriterien:

    • Durchschnittlicher Item-Score der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) > 3 (leicht)
    • Gesamtpunktzahl der Simpson-Angus-Skala kleiner oder gleich 6
    • Calgary Depression Scale Gesamtpunktzahl kleiner oder gleich 10

  • Die Probanden erfüllen die folgenden kognitiven Leistungskriterien:

    • Leistung unter dem maximalen Grenzwert (in Klammern) für EINEN der folgenden MCCB-Tests:

      • Buchstaben-Zahlenspanne (20);
      • HVLT insgesamt (31); und
      • CPT d-prim (3.47)
    • In der Lage, den Baseline-MCCB gültig abzuschließen, wie vom Chefneuropsychologen oder NP-Tester beurteilt
    • Rohwert von 6 oder höher auf der WTAR

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle Behandlung mit oralen konventionellen Antipsychotika (z. Fluphenazin, Haloperidol) oder Clozapin.
  • Probanden mit einer DSM-IV-Diagnose von Alkohol- oder Drogenmissbrauch (außer Nikotin) innerhalb des letzten Monats oder einer DSM-IV-Diagnose von Alkohol- oder Drogenabhängigkeit (außer Nikotin) innerhalb der letzten 6 Monate

  • Probanden mit einer Vorgeschichte von signifikanten Kopfverletzungen/Trauma, wie durch eine oder mehrere der folgenden Definitionen definiert:

    • Bewusstlosigkeit (LOC) für mehr als 1 Stunde
    • Wiederkehrende Anfälle aufgrund der Kopfverletzung
    • Deutliche kognitive Folgen der Verletzung
    • Kognitive Rehabilitation nach der Verletzung
  • Patienten mit einer klinisch signifikanten neurologischen, metabolischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen und/oder urologischen Störung (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz, ZNS-Infektion oder HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte), die ein Risiko für den Patienten darstellen würden, wenn er an der Studie teilnehmen würde, oder die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten.
  • Klinisch signifikante Anomalien bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laborbeurteilungen.
  • Klinisch signifikante Nierenerkrankung.
  • Frauen, die schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, entweder nicht chirurgisch sterilisiert oder geeignete Methoden der Empfängnisverhütung anwenden
  • Frauen, die stillen
  • Vorherige Teilnahme an einer klinischen Studie mit Prüfpräparaten innerhalb von 60 Tagen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: AL-108, 30 mg/Tag
AL-108, 30 mg/Tag – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Arzneimittel: AL-108
AL-108, 5 mg/Tag – einmal täglich ein Sprühstoß in jedes Nasenloch
Arzneimittel: AL-108
AL-108, 30 mg/Tag – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Experimental: AL-108, 5 mg/Tag
AL-108, 5 mg/Tag – einmal täglich ein Sprühstoß in jedes Nasenloch
Arzneimittel: AL-108
AL-108, 5 mg/Tag – einmal täglich ein Sprühstoß in jedes Nasenloch
Arzneimittel: AL-108
AL-108, 30 mg/Tag – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Placebo-Komparator: Placebo, 3 Sprühstöße BID
Placebo – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Arzneimittel: Placebo
Placebo – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Arzneimittel: Placebo
Placebo – ein Sprühstoß in jedes Nasenloch, einmal täglich
Placebo-Komparator: Placebo, 1 Sprühstoß täglich
Placebo – ein Sprühstoß in jedes Nasenloch, einmal täglich
Arzneimittel: Placebo
Placebo – 3 Sprühstöße in jedes Nasenloch, zweimal täglich
Arzneimittel: Placebo
Placebo – ein Sprühstoß in jedes Nasenloch, einmal täglich

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der MATRICS Consensus Cognitive Battery Composite Score-Änderung
Zeitfenster: Ausgangslage, Woche 6
Die MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) misst das Funktionieren in verschiedenen kognitiven Domänen und besteht aus zehn Tests, die sieben kognitive Domänen bewerten (Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit/Wachsamkeit, Arbeitsgedächtnis, verbales Lernen, visuelles Lernen, logisches Denken und Problemlösen sowie Soziales). Kognition) Seine Messungen basieren auf zeitgesteuerten Papier-und-Bleistift-, computergestützten und mündlich verabreichten Tests sowie räumlichen Tests mit geometrischen Würfeln. MCCB-Composite-T-Scores liegen zwischen 40 und 60 (Normalbereich) und < 40 (unterhalb des Normalbereichs).
Ausgangslage, Woche 6
Änderung der MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Wochen
Die MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) misst das Funktionieren in verschiedenen kognitiven Domänen und besteht aus zehn Tests, die sieben kognitive Domänen bewerten (Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit/Wachsamkeit, Arbeitsgedächtnis, verbales Lernen, visuelles Lernen, logisches Denken und Problemlösen sowie Soziales). Kognition) Seine Messungen basieren auf zeitgesteuerten Papier-und-Bleistift-, computergestützten und mündlich verabreichten Tests sowie räumlichen Tests mit geometrischen Würfeln. MCCB-Composite-T-Scores liegen zwischen 40 und 60 (Normalbereich) und < 40 (unterhalb des Normalbereichs).
Grundlinie, 12 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA)-Zusammenfassungsergebnisse
Zeitfenster: Ausgangslage, Woche 6
UPSA umfasst 5 Kompetenzbereiche (Subskalen) mit Werten, die jeweils von 0-20 reichen. Der UPSA ergibt eine Gesamtpunktzahl, die die Summe der fünf Subskalen ist und von 0-100 reicht. Höhere Werte sind mit einem unabhängigeren Leben verbunden.
Ausgangslage, Woche 6
Änderung der UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA)-Zusammenfassungsergebnisse
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Wochen
UPSA umfasst 5 Kompetenzbereiche (Subskalen) mit Werten, die jeweils von 0-20 reichen. Der UPSA ergibt eine Gesamtpunktzahl, die die Summe der fünf Subskalen ist und von 0-100 reicht. Höhere Werte sind mit einem unabhängigeren Leben verbunden.
Grundlinie, 12 Wochen
Änderung der globalen Bewertung des SCoRS-Interviewers
Zeitfenster: Grundlinie, 6 Wochen
Die Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) bewertete die funktionelle Leistungsfähigkeit durch Ausfüllen einer 20-Fragen-Bewertungsskala durch Interviews mit dem Probanden und einem Informanten, wobei der Schwerpunkt auf kognitiver Beeinträchtigung und ihren Auswirkungen auf das tägliche Funktionieren lag. Nach dem Interview bewertete der Interviewer die Gesamtschwierigkeit der Testperson auf einer globalen Skala von 1-10. Höhere Werte weisen auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hin.
Grundlinie, 6 Wochen
Änderung der globalen Bewertung des SCoRS-Interviewers
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Wochen
Die Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) bewertete die funktionelle Leistungsfähigkeit durch Ausfüllen einer 20-Fragen-Bewertungsskala durch Interviews mit dem Probanden und einem Informanten, wobei der Schwerpunkt auf kognitiver Beeinträchtigung und ihren Auswirkungen auf das tägliche Funktionieren lag. Nach dem Interview bewertete der Interviewer die Gesamtschwierigkeit der Testperson auf einer globalen Skala von 1-10. Höhere Werte weisen auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hin.
Grundlinie, 12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Mitarbeiter

Massachusetts General Hospital
Washington University School of Medicine
University of Maryland
Beth Israel Deaconess Medical Center
Columbia University
Duke University
Nathan Kline Institute for Psychiatric Research

Ermittler

  • Hauptermittler: Daniel C Javitt, MD, PhD, Nathan Kline Institute

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Juli 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Juli 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

23. Juli 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. März 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Januar 2017

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TURNS03
  • HHSN 278200441003C (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: NIMH)

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