Um estudo multicêntrico de NAP (AL-108) na esquizofrenia (AL-108)

Fundo

AL-108 é um medicamento intranasal contendo NAP, um peptídeo de 8 aminoácidos (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, MW=824,9) fragmento do muito maior (aprox. 124KD) Proteína Neuroprotetora Dependente de Atividade (ADNP), que participa do neurodesenvolvimento e da neuroproteção. Em camundongos, nocautes de ADNP são letais exibindo disgenesia do SNC. ADNP medeia seus efeitos em parte através da interação com microtúbulos. Devido ao seu grande tamanho, presume-se que o ADNP não penetre na BHE e, portanto, não possa ser usado farmacologicamente. NAP foi escolhido porque representa o epítopo mais associado à interação microtúbulo e neuroproteção. A NAP é absorvida após administração IV ou intranasal e demonstrou atravessar a BHE.

Justificativa para o tratamento com NAP: função da tubulina na função cerebral

O citoesqueleto desempenha um papel fundamental na manutenção da forma altamente assimétrica e polaridade estrutural dos neurônios que são essenciais para a fisiologia neuronal. O citoesqueleto é formado por microfilamentos, filamentos intermediários e microtúbulos. Os microfilamentos (4-9 nm de diâmetro) são compostos de monômeros de actina e funcionam principalmente para fornecer suporte mecânico e locomoção à célula. Os filamentos intermediários são fibras citoplasmáticas de aproximadamente 10 nm de diâmetro. Eles fornecem estrutura de suporte dentro da célula. Os microtúbulos (~24nm de diâmetro) consistem em tubulina e proteínas associadas aos microtúbulos. Eles funcionam para transportar nutrientes e mensageiros químicos ao longo da célula. Os emaranhados neurofibrilares são feixes retorcidos de neurofibrilas formados quando a proteína tau associada aos microtúbulos se dissocia dos microtúbulos e se agrupa para formar uma massa insolúvel. Em condições normais, a tau liga-se aos microtúbulos, estabilizando a estrutura e a integridade neuronais.

Supõe-se que a hiperfosforilação da tau seja a causa da formação de emaranhados neurofibrilares. Embora os emaranhados neurofibrilares estejam mais associados à disfunção cognitiva na doença de Alzheimer, algum aumento na patologia neurofibrilar também foi relatado na esquizofrenia, potencialmente como consequência da medicação antipsicótica (1). Assim, os mecanismos subjacentes à função microtubular também podem ser relevantes para a esquizofrenia. Associado à polimerização da tubulina em microtúbulos, o NAP influencia a dinâmica da tau aumentando a proporção de tau não fosforilada para tau fosforilada, implicando um processo dinâmico de manutenção celular da rede microtubular, essencial para a sobrevivência da célula.

No cérebro, estruturas de tubulina são estabilizadas por proteínas STOP recentemente descritas (2) (também conhecidas como MAP6). As ligações com a variação alélica nos genes STOP foram relatadas na esquizofrenia, juntamente com a expressão alterada da proteína STOP em algumas regiões do cérebro (3). Camundongos knockdown STOP apresentam distúrbios na neurotransmissão dopaminérgica (4), juntamente com déficits em PPI e hipermotilidade que foram parcialmente revertidos com clozapina (5). Assim, as características neuropatológicas da esquizofrenia podem ser devidas, em parte, à estabilização anormal da estrutura microtubular relacionada ao STOP, e o NAP pode estabilizar os processos neurofisiológicos anormais relacionados ao STOP na esquizofrenia.