Uno studio multicentrico di NAP (AL-108) nella schizofrenia (AL-108)

Sfondo

AL-108 è un farmaco intranasale contenente NAP, un peptide di 8 aminoacidi (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, PM=824,9) frammento del molto più grande (ca. 124KD) Proteina neuroprotettiva dipendente dall'attività (ADNP), che partecipa al neurosviluppo e alla neuroprotezione. Nei topi, i knockout ADNP sono letali esibendo la disgenesia del SNC. L'ADNP media i suoi effetti in parte attraverso l'interazione con i microtubuli. A causa delle sue grandi dimensioni, si presume che l'ADNP non penetri nel BBB e quindi non possa essere utilizzato farmacologicamente. NAP è stato scelto perché rappresenta l'epitopo più associato all'interazione dei microtubuli e alla neuroprotezione. Il NAP viene assorbito dopo somministrazione endovenosa o intranasale ed è stato dimostrato che attraversa il BBB.

Razionale per il trattamento NAP: funzione della tubulina nella funzione cerebrale

Il citoscheletro gioca un ruolo chiave nel mantenere la forma altamente asimmetrica e la polarità strutturale dei neuroni che sono essenziali per la fisiologia neuronale. Il citoscheletro è costituito da microfilamenti, filamenti intermedi e microtubuli. I microfilamenti (diametro 4-9 nm) sono costituiti da monomeri di actina e funzionano principalmente per fornire supporto meccanico e locomozione alla cellula. I filamenti intermedi sono fibre citoplasmatiche di ~ 10 nm di diametro. Forniscono una struttura di supporto all'interno della cellula. I microtubuli (~ 24 nm di diametro) sono costituiti da tubulina e proteine ​​associate ai microtubuli. Funzionano per trasportare nutrienti e messaggeri chimici lungo la cellula. I grovigli neurofibrillari sono fasci contorti di neurofibrille che si formano quando la proteina tau associata ai microtubuli si dissocia dai microtubuli e dai cluster per formare una massa insolubile. In condizioni normali la tau si lega ai microtubuli, stabilizzando la struttura e l'integrità neuronale.

Si presume che l'iperfosforilazione della tau sia la causa della formazione di grovigli neurofibrillari. Sebbene i grovigli neurofibrillari siano maggiormente associati alla disfunzione cognitiva nella malattia di Alzheimer, un certo aumento della patologia neurofibrillare è stato riportato anche nella schizofrenia, potenzialmente come conseguenza del farmaco antipsicotico (1). Pertanto, i meccanismi alla base della funzione microtubulare possono essere rilevanti anche per la schizofrenia. In associazione con la polimerizzazione della tubulina nei microtubuli, il NAP influenza la dinamica della tau aumentando il rapporto tra tau non fosforilata e tau fosforilata, implicando un processo dinamico di mantenimento cellulare della rete microtubulare, che è essenziale per la sopravvivenza della cellula.

Nel cervello, le strutture della tubulina sono stabilizzate dalle proteine ​​​​STOP recentemente descritte (2) (alias MAP6). Nella schizofrenia sono stati riportati collegamenti alla variazione allelica nei geni STOP, insieme all'espressione alterata della proteina STOP in alcune regioni del cervello (3). I topi knockdown STOP mostrano disturbi nella neurotrasmissione dopaminergica (4) insieme a deficit di PPI e ipermotilità che sono stati parzialmente invertiti con clozapina (5). Pertanto, le caratteristiche neuropatologiche della schizofrenia possono essere dovute, in parte, alla stabilizzazione anormale correlata allo STOP della struttura microtubulare e il NAP può stabilizzare i processi neurofisiologici anomali correlati allo STOP nella schizofrenia.