Un estudio multicéntrico de NAP (AL-108) en la esquizofrenia (AL-108)

Antecedentes

AL-108 es un medicamento intranasal que contiene NAP, un péptido de 8 aminoácidos (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, PM=824,9) fragmento del mucho más grande (aprox. 124KD) Proteína Neuroprotectora Dependiente de la Actividad (ADNP), que participa en el neurodesarrollo y la neuroprotección. En ratones, las inactivaciones de ADNP son letales y presentan disgenesia del SNC. ADNP media sus efectos en parte a través de la interacción con los microtúbulos. Debido a su gran tamaño, se supone que el ADNP no penetra en la BBB y, por lo tanto, no puede usarse farmacológicamente. Se eligió NAP porque representa el epítopo más asociado con la interacción y la neuroprotección de los microtúbulos. La NAP se absorbe después de la administración IV o intranasal y se ha demostrado que cruza la BHE.

Justificación del tratamiento NAP: función de la tubulina en la función cerebral

El citoesqueleto juega un papel clave en el mantenimiento de la forma altamente asimétrica y la polaridad estructural de las neuronas que son esenciales para la fisiología neuronal. El citoesqueleto está formado por microfilamentos, filamentos intermedios y microtúbulos. Los microfilamentos (4-9 nm de diámetro) están formados por monómeros de actina y su función principal es proporcionar soporte mecánico y locomoción a la célula. Los filamentos intermedios son fibras citoplasmáticas de ~10 nm de diámetro. Proporcionan un marco de apoyo dentro de la célula. Los microtúbulos (~24 nm de diámetro) consisten en tubulina y proteínas asociadas a los microtúbulos. Funcionan para transportar nutrientes y mensajeros químicos a lo largo de la célula. Los ovillos neurofibrilares son haces retorcidos de neurofibrillas que se forman cuando la proteína asociada a los microtúbulos, tau, se disocia de los microtúbulos y se agrupa para formar una masa insoluble. En condiciones normales, tau se une a los microtúbulos, estabilizando la estructura e integridad neuronal.

Se supone que la hiperfosforilación de tau es la causa de la formación de ovillos neurofibrilares. Aunque los ovillos neurofibrilares están más asociados con la disfunción cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, también se ha informado cierto aumento de la patología neurofibrilar en la esquizofrenia, posiblemente como consecuencia de la medicación antipsicótica (1). Por lo tanto, los mecanismos subyacentes a la función microtubular también pueden ser relevantes para la esquizofrenia. En asociación con la polimerización de tubulina en microtúbulos, NAP influye en la dinámica de tau al aumentar la proporción de tau no fosforilada a tau fosforilada, lo que implica un proceso dinámico de mantenimiento celular de la red microtubular, que es esencial para la supervivencia de la célula.

En el cerebro, las estructuras de tubulina se estabilizan mediante proteínas STOP recientemente descritas (2) (también conocidas como MAP6). Se han informado vínculos con la variación alélica en los genes STOP en la esquizofrenia, junto con una expresión alterada de la proteína STOP en algunas regiones del cerebro (3). Los ratones knockdown STOP muestran alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica (4) junto con déficits en PPI e hipermotilidad que se revirtieron parcialmente con clozapina (5). Por lo tanto, las características neuropatológicas de la esquizofrenia pueden deberse, en parte, a una estabilización anormal de la estructura microtubular relacionada con STOP, y la NAP puede estabilizar los procesos neurofisiológicos anormales relacionados con STOP en la esquizofrenia.