Multicentrická studie NAP (AL-108) u schizofrenie (AL-108)

Pozadí

AL-108 je intranazální léčivý přípravek obsahující NAP, 8-aminokyselinový peptid (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln; NAPVSIPQ, MW=824,9) fragment mnohem většího (cca. 124KD) Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP), který se podílí na neurovývoji a neuroprotekci. U myší jsou knockouty ADNP letální projevující dysgenezi CNS. ADNP zprostředkovává své účinky částečně prostřednictvím interakce s mikrotubuly. Vzhledem ke své velké velikosti se předpokládá, že ADNP nepronikne do BBB, a proto nemůže být použit farmakologicky. NAP byl vybrán, protože představuje epitop nejvíce spojený s interakcí mikrotubulů a neuroprotekcí. NAP je absorbován po IV nebo intranazálním podání a bylo prokázáno, že prochází přes BBB.

Zdůvodnění léčby NAP: funkce tubulinu ve funkci mozku

Cytoskelet hraje klíčovou roli při udržování vysoce asymetrického tvaru a strukturální polarity neuronů, které jsou nezbytné pro neuronální fyziologii. Cytoskelet je tvořen mikrofilamenty, intermediárními filamenty a mikrotubuly. Mikrofilamenta (průměr 4-9 nm) se skládají z aktinových monomerů a fungují hlavně jako mechanická podpora a lokomoce buňky. Intermediární filamenta jsou cytoplazmatická vlákna o průměru ~10 nm. Poskytují podpůrný rámec v buňce. Mikrotubuly (průměr ~24 nm) se skládají z tubulinu a proteinů asociovaných s mikrotubuly. Jejich funkcí je transport živin a chemických poslů po buňce. Neurofibrilární klubka jsou zkroucené svazky neurofibril vytvořené, když se protein asociovaný s mikrotubuly, tau, disociuje z mikrotubulů a shluků za vzniku nerozpustné hmoty. Za normálních podmínek se tau váže na mikrotubuly, stabilizuje neuronální strukturu a integritu.

Předpokládá se, že hyperfosforylace tau je příčinou tvorby neurofibrilárních klubek. Ačkoli neurofibrilární spleti jsou nejvíce spojeny s kognitivní dysfunkcí u Alzheimerovy choroby, určitý nárůst neurofibrilární patologie byl také hlášen u schizofrenie, potenciálně jako důsledek antipsychotické léčby (1). Mechanismy, které jsou základem mikrotubulární funkce, tedy mohou být relevantní i pro schizofrenii. Ve spojení s tubulinovou polymerizací do mikrotubulů NAP ovlivňuje dynamiku tau zvýšením poměru nefosforylovaného tau k fosforylovanému tau, což implikuje dynamický proces buněčné údržby mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro přežití buňky.

V mozku jsou tubulinové rámce stabilizovány nedávno popsanými STOP proteiny (2) (aka MAP6). Vazby na alelické variace v STOP genech byly hlášeny u schizofrenie spolu se změněnou expresí STOP proteinu v některých oblastech mozku (3). STOP knockdown myši vykazují poruchy dopaminergní neurotransmise (4) spolu s deficitem PPI a hypermotilitou, které byly částečně zvráceny klozapinem (5). Neuropatologické rysy schizofrenie tedy mohou být částečně způsobeny abnormální stabilizací mikrotubulární struktury související se STOP a NAP může stabilizovat abnormální neurofyziologické procesy související se STOP u schizofrenie.