Undersøgelse af Docetaxel +153 Sm-EDTMP hos patienter med hormonrefraktær prostatacancer (Tax-Sam)

Prostatacancer er fortsat den førende kræftsygdom, der diagnosticeres hos mænd i USA. Det anslås, at 232.090 nye tilfælde vil blive diagnosticeret i 2003, hvilket tegner sig for omkring 30 % af alle kræfttilfælde diagnosticeret hos mænd.(1) Prostatacancer er stadig den næststørste årsag til kræftdød hos mænd (efter lungekræft) i USA med anslået 28.900 mænd, der døde af prostatakræft i 2003. Selvom 79 % af mændene vil have en tidlig sygdom (dvs. lokal eller regional) på diagnosetidspunktet, vil et betydeligt antal mænd vise sig med metastatisk sygdom. (2) Desværre vil mange af de patienter, der har lokal sygdom og behandles med lokal terapi, i sidste ende opleve sygdomsgentagelse. Den indledende behandling af patienter med prostatacancer i fremskredne stadier har været gennem androgenmangel. Ca. 85 % af mændene vil have en objektiv respons på hormonbehandling i starten, men til sidst vil disse patienter udvikle progressiv og til sidst dødelig sygdom. Behandlingsmuligheder for patienter med HRPC omfatter systemisk cytotoksisk kemoterapi og/eller lindring af symptomer (især smerte) (3). Enkeltstof- og kombinationskemoterapiregimer har været forbundet med objektive responsrater, der spænder fra 40-70 % hos patienter med HRPC (4). Der er ikke vist nogen overlevelsesfordel med nogen behandling i fase III-studier. Der er brug for mere effektive systemiske terapier, hvis vi skal have indflydelse på sygdommens sygelighed og dødelighed. (5)

En nyere knoglemålrettet tilgang er kombinationen af ​​radioisotoper med kemoterapi. Ud over dets iboende systemiske fordele kan kemoterapeutiske midler også virke som radiosensibilisatorer, når de kombineres med radiofarmaceutiske midler. Foreløbige kliniske erfaringer med kombinationen af ​​radiofarmaceutika og systemisk kemoterapi indikerer, at denne tilgang er mulig tolerabel og potentielt effektiv. I et randomiseret fase II-studie blev metastaserende HRPC-patienter behandlet med kemoterapi: Ketoconazol og Doxorubicin alternerende med Vinblastin og Estramustin (KAVE-regimen). 72 patienter, som var stabile eller responderede efter 2-3 cyklusser, blev randomiseret til at modtage en konsolideringsbehandling med yderligere 6 ugentlige doxorubicinbehandlinger med en enkelt dosis 89Sr eller ugentlig doxorubicin alene. Patienter, der modtog den kombinerede konsolideringsbehandling, havde en signifikant længere tid til progression og overlevelse (27,7 vs. 16,8 måneder. P=0,0014).(20)

Docetaxel repræsenterer klart det mest aktive enkeltstof til behandling af metastatisk prostatacancer. Docetaxels radiosensibiliserende egenskaber er veldokumenterede i prækliniske og kliniske forsøg. Den mest sandsynlige underliggende mekanisme er en G2M-blokering i cellecyklussen induceret af docetaxel, og dette vil resultere i cirkulerende celler i den mest radiofølsomme fase af cellecyklussen.

Udover en palliativ rolle tyder aktuelle kliniske og prækliniske data på, at en knoglemålrettet tilgang kan repræsentere en potentielt nyttig komponent i den overordnede terapeutiske tilgang til metastatisk prostatacancer. Randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg tyder på, at bisfosfonater og endotelin A-antagonister kan forsinke udviklingen af ​​prostatacancer i knogler. Disse kliniske observationer af relativt store forsøg har givet impulser til udformningen af ​​store definitive undersøgelser for at evaluere rollen af ​​forskellige knoglemålrettede tilgange til behandling af prostatacancer.

Det aktuelt foreslåede forsøg repræsenterer en foreløbig evaluering af sikkerheden ved kombinationen docetaxel +153 Sm. Denne undersøgelse kan også give vigtig foreløbig effektinformation med denne kombination.

Kombinationsregimet var designet til klinisk at udforske de mulige interaktioner mellem docetaxel og samarium-153-EDTMP. Blokeringen i G2/M-fasen efter administration af docetaxel resulterer i akkumulering af celler i den mest radiofølsomme fase af cellecyklussen. Prækliniske data tyder på, at dette sandsynligvis vil ske 24-48 timer efter administration af docetaxel. Dette efterfølges 24 timer senere af administrationen af ​​det radioaktive lægemiddel, som har en kort fysisk halveringstid på 46,3 timer. Knogleoptagelsen af ​​det kompleksbundne sm153-EDTMP-molekyle vil blive effektivt optaget på det knoglemetastatiske sted inden for dette tidsinterval. For at målrette celler, der genpopulerer cellecyklussen efter det indledende blok+ celledrab i den mitotiske fase, planlagde vi en Q3 uge x 2 administration af docetaxel på dag 1 og dag 22. Efter 8 ugers hvile (uge 5-12) gentages behandlingen i maksimalt 2 cyklusser eller indtil udvikling af dosisbegrænsende toksicitet eller sygdomsprogression.

Samarium gives med 12 ugers mellemrum. Docetaxel er en radiosensibilisator, der har vist aktivitet i prostatacancer givet til patienter på både Q3 uge og Q uge skemaer.

Baseret på en personlig meddelelse fra Dr. Theodore DeWeese's (Johns Hopkins Hospital Radiation Oncologist) prækliniske data tyder på, at 24 timer efter en dosis af docetaxel er der en maksimal G2M-stop. Dette repræsenterer begrundelsen for bolusdosis af docetaxel for det kombinerede skema.