Studie docetaxelu +153 Sm-EDTMP u pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty (Tax-Sam)

Karcinom prostaty zůstává hlavní rakovinou diagnostikovanou u mužů v USA. Odhaduje se, že v roce 2003 bude diagnostikováno 232 090 nových případů, což představuje asi 30 % všech případů rakoviny diagnostikovaných u mužů.(1) Rakovina prostaty je stále druhou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů (po rakovině plic) v USA, přičemž v roce 2003 zemřelo na rakovinu prostaty odhadem 28 900 mužů. Ačkoli 79 % mužů bude mít v době diagnózy onemocnění v raném stádiu (tj. lokální nebo regionální), u značného počtu mužů se objeví metastatické onemocnění. (2) Bohužel u mnoha pacientů, kteří mají lokální onemocnění a jsou léčeni lokální terapií, dojde nakonec k recidivě onemocnění. Počáteční léčba pacientů s rakovinou prostaty v pokročilých stádiích probíhala prostřednictvím androgenní deprivace. Přibližně 85 % mužů bude mít zpočátku objektivní odpověď na hormonální léčbu, ale nakonec se u těchto pacientů rozvine progresivní a nakonec fatální onemocnění. Možnosti léčby pacientů s HRPC zahrnují systémovou cytotoxickou chemoterapii a/nebo zmírnění symptomů (zejména bolesti) (3). Režimy monoterapie a kombinované chemoterapie byly spojeny s objektivní mírou odpovědi v rozmezí 40–70 % u pacientů s HRPC (4). Ve studiích fáze III nebyla u žádné léčby prokázána žádná výhoda přežití. Máme-li mít vliv na nemocnost a úmrtnost způsobenou nemocí, jsou zapotřebí účinnější systémové terapie. (5)

Novějším přístupem cíleným na kost je kombinace radioizotopů s chemoterapií. Kromě svých inherentních systémových výhod mohou chemoterapeutická činidla také působit jako radiosenzitizéry, když jsou kombinována s radiofarmaky. Předběžné klinické zkušenosti s kombinací radiofarmak a systémové chemoterapie naznačují, že tento přístup je proveditelný, tolerovatelný a potenciálně účinný. V randomizované studii fáze II byli pacienti s metastazujícím HRPC léčeni chemoterapií: ketokonazolem a doxorubicinem střídavě s vinblastinem a estramustinem (režim KAVE). Sedmdesát dva pacientů, kteří byli stabilní nebo reagovali po 2-3 cyklech, bylo randomizováno do konsolidační léčby s dalšími 6 týdenními léčbami doxorubicinem s jednou dávkou 89Sr nebo jednou týdně samotným doxorubicinem. Pacienti, kteří dostávali kombinovanou konsolidační léčbu, měli významně delší dobu do progrese a přežití (27,7 vs. 16,8 měsíce. P=0,0014).(20)

Docetaxel jednoznačně představuje nejúčinnější samostatné činidlo pro léčbu metastatického karcinomu prostaty. Radiosenzibilizační vlastnosti docetaxelu jsou dobře zdokumentovány v preklinických a klinických experimentech. Nejpravděpodobnějším základním mechanismem je blok G2M v buněčném cyklu indukovaný docetaxelem, což povede k cyklování buněk v nejcitlivější fázi buněčného cyklu.

Kromě paliativní role současné klinické a preklinické údaje naznačují, že přístup cílený na kost může představovat potenciálně užitečnou složku celkového terapeutického přístupu u metastatického karcinomu prostaty. Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie naznačují, že bisfosfonáty a antagonisté endotelinu A mohou zpomalit progresi rakoviny prostaty v kosti. Tato klinická pozorování relativně rozsáhlých studií poskytla podnět pro navržení velkých definitivních studií k vyhodnocení role různých přístupů cílených na kost při léčbě rakoviny prostaty.

Aktuálně navrhovaná studie představuje předběžné hodnocení bezpečnosti kombinace docetaxel + 153 Sm. Tato studie může také poskytnout důležité předběžné informace o účinnosti této kombinace.

Kombinační režim byl navržen tak, aby klinicky prozkoumal možné interakce mezi docetaxelem a samarium-153-EDTMP. Blokáda ve fázi G2/M po podání docetaxelu má za následek akumulaci buněk v nejvíce radiosenzitivní fázi buněčného cyklu. Předklinické údaje naznačují, že k tomu pravděpodobně dojde 24-48 hodin po podání docetaxelu. O 24 hodin později následuje podání radiofarmaka, které má krátký fyzikální poločas 46,3 hodin. Kostní příjem molekuly sm153-EDTMP v komplexu bude účinně vychytáván v místě metastázy kosti během tohoto časového intervalu. Abychom zacílili na buňky repopulující buněčný cyklus po počátečním blokování + usmrcení buněk v mitotické fázi, naplánovali jsme podávání docetaxelu 3. týden x 2 v den 1 a den 22. Po 8 týdnech klidu (5. -12. týden) se léčba opakuje maximálně ve 2 cyklech nebo do rozvoje toxicity limitující dávku nebo progrese onemocnění.

Samarium se podává ve 12 týdenních intervalech. Docetaxel je radiosenzibilizátor, který prokázal aktivitu u karcinomu prostaty, podávaný pacientům ve 3. i v 3. týdnu.

Na základě osobní komunikace od Dr. Theodora DeWeese (radiační onkolog z nemocnice Johna Hopkinse) preklinická data naznačují, že 24 hodin po dávce docetaxelu dojde k maximální zástavě G2M. To představuje důvod pro bolusovou dávku docetaxelu v kombinovaném schématu.