Badanie Docetakselu +153 Sm-EDTMP u pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego (Tax-Sam)

Rak prostaty pozostaje wiodącym nowotworem diagnozowanym u mężczyzn w USA. Szacuje się, że w 2003 roku zostanie zdiagnozowanych 232 090 nowych zachorowań, co stanowi około 30% wszystkich przypadków raka zdiagnozowanych u mężczyzn.(1) Rak prostaty jest nadal drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn (po raku płuc) w Stanach Zjednoczonych, przy szacunkowej liczbie 28 900 mężczyzn umierających na raka prostaty w 2003 roku. Chociaż 79% mężczyzn będzie miało w momencie rozpoznania chorobę we wczesnym stadium (tj. miejscowym lub regionalnym), znaczna liczba mężczyzn będzie miała przerzuty. (2) Niestety wielu pacjentów, u których występuje miejscowa choroba i jest leczonych terapią miejscową, w końcu doświadczy nawrotu choroby. Początkowe leczenie pacjentów z rakiem prostaty w zaawansowanych stadiach polegało na pozbawieniu androgenów. Około 85% mężczyzn będzie początkowo miało obiektywną odpowiedź na terapię hormonalną, ale ostatecznie u tych pacjentów rozwinie się choroba postępująca i ostatecznie śmiertelna. Możliwości leczenia pacjentów z HRPC obejmują ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną i/lub łagodzenie objawów (zwłaszcza bólu) (3). Chemioterapia jednoskładnikowa i schematy skojarzone wiążą się z obiektywnymi wskaźnikami odpowiedzi w zakresie od 40-70% u pacjentów z HRPC (4). W badaniach fazy III nie wykazano przewagi w zakresie przeżycia w przypadku jakiegokolwiek leczenia. Potrzebne są skuteczniejsze terapie systemowe, jeśli mamy mieć wpływ na zachorowalność i śmiertelność spowodowaną chorobą. (5)

Nowszym podejściem ukierunkowanym na kości jest połączenie radioizotopów z chemioterapią. Oprócz nieodłącznych korzyści ogólnoustrojowych, środki chemioterapeutyczne mogą również działać jako radiosensybilizatory w połączeniu z radiofarmaceutykami. Wstępne doświadczenie kliniczne z kombinacją radiofarmaceutyków i systemowej chemioterapii wskazuje, że takie podejście jest wykonalne, tolerowane i potencjalnie skuteczne. W randomizowanym badaniu II fazy chorych na HRPC z przerzutami leczono chemioterapią: ketokonazolem i doksorubicyną na przemian z winblastyną i estramustyną (schemat KAVE). Siedemdziesięciu dwóch pacjentów, którzy byli stabilni lub uzyskali odpowiedź po 2-3 cyklach, zostało losowo przydzielonych do leczenia konsolidacyjnego z dodatkowymi 6 tygodniowymi zabiegami doksorubicyny z pojedynczą dawką 89Sr lub tygodniowo samą doksorubicyną. Pacjenci otrzymujący połączone leczenie konsolidacyjne mieli znacznie dłuższy czas do progresji i przeżycia (27,7 vs. 16,8 miesiąca). P=0,0014).(20)

Docetaksel wyraźnie reprezentuje najbardziej aktywny pojedynczy środek do leczenia raka gruczołu krokowego z przerzutami. Właściwości radiouczulające docetakselu zostały dobrze udokumentowane w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem leżącym u podstaw jest blok G2M w cyklu komórkowym indukowany przez docetaksel, co spowoduje cykliczne zmiany komórek w fazie cyklu komórkowego najbardziej wrażliwej na promieniowanie.

Poza rolą paliatywną, obecne dane kliniczne i przedkliniczne sugerują, że podejście ukierunkowane na kości może stanowić potencjalnie użyteczny element ogólnego podejścia terapeutycznego w raku gruczołu krokowego z przerzutami. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania sugerują, że bisfosfoniany i antagoniści endoteliny A mogą opóźniać progresję raka prostaty w kościach. Te obserwacje kliniczne stosunkowo dużych badań dały impuls do zaprojektowania dużych ostatecznych badań oceniających rolę różnych podejść ukierunkowanych na kości w leczeniu raka prostaty.

Proponowane obecnie badanie stanowi wstępną ocenę bezpieczeństwa kombinacji docetaksel + 153 Sm. To badanie może również dostarczyć ważnych wstępnych informacji o skuteczności tej kombinacji.

Schemat leczenia skojarzonego opracowano w celu zbadania klinicznego możliwych interakcji między docetakselem a samaru-153-EDTMP. Blokada fazy G2/M po podaniu docetakselu powoduje akumulację komórek w najbardziej radiowrażliwej fazie cyklu komórkowego. Dane przedkliniczne sugerują, że może to nastąpić 24-48 godzin po podaniu docetakselu. Następnie 24 godziny później podaje się radiofarmaceutyk, którego fizyczny okres półtrwania wynosi 46,3 godziny. Wychwyt kostny złożonej cząsteczki sm153-EDTMP będzie skutecznie wychwytywany w miejscu przerzutów do kości w tym przedziale czasowym. Aby celować w komórki ponownie zaludniające cykl komórkowy po początkowym bloku + zabijaniu komórek w fazie mitotycznej, zaplanowaliśmy podawanie docetakselu w 3 tygodniach x 2 w dniu 1 i dniu 22. Po 8-tygodniowej przerwie (tygodnie 5-12) leczenie powtarza się maksymalnie przez 2 cykle lub do wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę lub progresji choroby.

Samar podaje się w odstępach 12-tygodniowych. Docetaksel jest radiosensybilizatorem, który wykazuje aktywność w raku gruczołu krokowego, podawany pacjentom zarówno w schemacie tygodnia Q3, jak i tygodnia Q.

Na podstawie osobistych informacji otrzymanych od dr Theodore'a DeWeese'a (Johns Hopkins Hospital Radiation Oncologist) dane przedkliniczne sugerują, że 24 godziny po podaniu dawki docetakselu następuje maksymalne zatrzymanie G2M. Stanowi to uzasadnienie dawki docetakselu w bolusie dla schematu złożonego.