Studie von Docetaxel +153 Sm-EDTMP bei Patienten mit hormonresistentem Prostatakrebs (Tax-Sam)

Prostatakrebs ist nach wie vor die häufigste Krebserkrankung bei Männern in den USA. Es wird geschätzt, dass 2003 232.090 neue Fälle diagnostiziert werden, was etwa 30 % aller bei Männern diagnostizierten Krebsfälle ausmacht.(1) Prostatakrebs ist immer noch die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern (nach Lungenkrebs) in den USA mit geschätzten 28.900 Männern, die im Jahr 2003 an Prostatakrebs starben. Obwohl 79 % der Männer zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung im Frühstadium (d. h. lokal oder regional) aufweisen, wird eine beträchtliche Anzahl von Männern eine metastatische Erkrankung aufweisen. (2) Unglücklicherweise werden viele der Patienten, die sich mit einer lokalen Erkrankung vorstellen und mit einer lokalen Therapie behandelt werden, schließlich ein Wiederauftreten der Erkrankung erfahren. Die anfängliche Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium erfolgte durch Androgenentzug. Ungefähr 85 % der Männer sprechen anfangs objektiv auf eine Hormontherapie an, aber schließlich entwickeln diese Patienten eine fortschreitende und schließlich tödliche Krankheit. Behandlungsoptionen für Patienten mit HRPC umfassen eine systemische zytotoxische Chemotherapie und/oder eine Symptomlinderung (insbesondere Schmerzen) (3). Einzelwirkstoff- und Kombinations-Chemotherapieschemata wurden mit objektiven Ansprechraten von 40-70 % bei Patienten mit HRPC in Verbindung gebracht (4). In Phase-III-Studien wurde bei keiner Behandlung ein Überlebensvorteil gezeigt. Wirksamere systemische Therapien sind erforderlich, wenn wir einen Einfluss auf die durch die Krankheit verursachte Morbidität und Mortalität haben wollen. (5)

Ein neuerer knochenzielgerichteter Ansatz ist die Kombination von Radioisotopen mit Chemotherapie. Zusätzlich zu ihren inhärenten systemischen Vorteilen können Chemotherapeutika auch als Radiosensibilisatoren wirken, wenn sie mit Radiopharmazeutika kombiniert werden. Vorläufige klinische Erfahrungen mit der Kombination von Radiopharmaka und systemischer Chemotherapie weisen darauf hin, dass dieser Ansatz machbar, verträglich und potenziell wirksam ist. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurden Patienten mit metastasiertem HRPC mit einer Chemotherapie behandelt: Ketoconazol und Doxorubicin im Wechsel mit Vinblastin und Estramustin (KAVE-Schema). Zweiundsiebzig Patienten, die nach 2-3 Zyklen stabil waren oder darauf ansprachen, wurden randomisiert einer Konsolidierungsbehandlung mit zusätzlichen 6 wöchentlichen Doxorubicin-Behandlungen mit einer Einzeldosis von 89Sr oder wöchentlich Doxorubicin allein zugeteilt. Patienten, die die kombinierte Konsolidierungsbehandlung erhielten, hatten eine signifikant längere Zeit bis zur Progression und zum Überleben (27,7 vs. 16,8 Monate. P=0,0014).(20)

Docetaxel ist eindeutig der aktivste Einzelwirkstoff zur Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs. Die radiosensibilisierenden Eigenschaften von Docetaxel sind in präklinischen und klinischen Experimenten gut dokumentiert. Der wahrscheinlichste zugrunde liegende Mechanismus ist eine G2M-Blockierung im Zellzyklus, die durch Docetaxel induziert wird, und dies führt dazu, dass Zellen in der strahlenempfindlichsten Phase des Zellzyklus zirkulieren.

Neben einer palliativen Rolle deuten aktuelle klinische und präklinische Daten darauf hin, dass ein auf den Knochen ausgerichteter Ansatz eine potenziell nützliche Komponente des gesamten therapeutischen Ansatzes für metastasierten Prostatakrebs darstellen kann. Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien deuten darauf hin, dass Bisphosphonate und Endothelin-A-Antagonisten das Fortschreiten von Prostatakrebs im Knochen verzögern können. Diese klinischen Beobachtungen relativ großer Studien haben den Anstoß für die Konzeption großer endgültiger Studien gegeben, um die Rolle verschiedener knochenspezifischer Ansätze für die Behandlung von Prostatakrebs zu bewerten.

Die derzeit vorgeschlagene Studie stellt eine vorläufige Bewertung der Sicherheit der Kombination Docetaxel + 153 Sm dar. Diese Studie kann auch wichtige vorläufige Informationen zur Wirksamkeit dieser Kombination liefern.

Das Kombinationsschema wurde entwickelt, um die möglichen Wechselwirkungen zwischen Docetaxel und Samarium-153-EDTMP klinisch zu untersuchen. Die Blockade in der G2/M-Phase nach Gabe von Docetaxel führt zu einer Akkumulation von Zellen in der strahlensensibelsten Phase des Zellzyklus. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass dies wahrscheinlich 24–48 Stunden nach Verabreichung von Docetaxel auftritt. 24 Stunden später folgt die Verabreichung des Radiopharmakons, das eine kurze physikalische Halbwertszeit von 46,3 Stunden hat. Die Knochenaufnahme des komplexierten sm153-EDTMP-Moleküls wird innerhalb dieses Zeitintervalls effektiv an der Stelle der Knochenmetastasen aufgenommen. Um auf Zellen abzuzielen, die den Zellzyklus nach der anfänglichen Abtötung von Block+-Zellen in der mitotischen Phase neu bevölkern, planten wir eine Q3-Woche x 2-Verabreichung von Docetaxel an Tag 1 und Tag 22. Nach einer 8-wöchigen Pause (Woche 5–12) wird die Behandlung für maximal 2 Zyklen oder bis zum Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität oder einer Krankheitsprogression wiederholt.

Samarium wird in 12-Wochen-Intervallen gegeben. Docetaxel ist ein Radiosensibilisator, der Aktivität bei Prostatakrebs gezeigt hat, der Patienten sowohl in der Q3-Woche als auch in der Q-Woche verabreicht wird.

Basierend auf einer persönlichen Mitteilung von Dr. Theodore DeWeese (Radioonkologe am Johns Hopkins Hospital) deuten präklinische Daten darauf hin, dass 24 Stunden nach einer Docetaxel-Dosis ein maximaler G2M-Stillstand vorliegt. Dies stellt die Begründung für die Bolusdosis von Docetaxel für das kombinierte Schema dar.