Исследование доцетаксела +153 Sm-EDTMP у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы (Tax-Sam)

Рак предстательной железы остается ведущим видом рака, диагностируемым у мужчин в США. По оценкам, в 2003 г. будет диагностировано 232 090 новых случаев, что составляет около 30% всех случаев рака, диагностированных у мужчин.(1) Рак предстательной железы по-прежнему является второй основной причиной смерти от рака у мужчин (после рака легких) в США: по оценкам, в 2003 году от рака предстательной железы умерло 28 900 мужчин. Хотя у 79% мужчин на момент постановки диагноза будет выявлено заболевание на ранней стадии (т. (2) К сожалению, у многих пациентов с местным заболеванием, получающих местную терапию, в конечном итоге возникает рецидив заболевания. Первоначальное лечение пациентов с раком предстательной железы на поздних стадиях заключалось в депривации андрогенов. Приблизительно у 85% мужчин вначале будет объективный ответ на гормональную терапию, но в конечном итоге у этих пациентов разовьется прогрессирующее и в конечном итоге смертельное заболевание. Варианты лечения пациентов с HRPC включают системную цитотоксическую химиотерапию и/или паллиативное лечение симптомов (особенно боли) (3). Схемы монотерапии и комбинированной химиотерапии связаны с объективными показателями ответа в диапазоне от 40 до 70% у пациентов с HRPC (4). Никакого преимущества в выживаемости не было показано ни при каком лечении в исследованиях фазы III. Необходимы более эффективные системные методы лечения, если мы хотим повлиять на заболеваемость и смертность, вызванные этим заболеванием. (5)

Более новый костно-ориентированный подход представляет собой комбинацию радиоизотопов с химиотерапией. В дополнение к присущим ему системным преимуществам химиотерапевтические агенты могут также действовать как радиосенсибилизаторы в сочетании с радиофармацевтическими препаратами. Предварительный клинический опыт комбинации радиофармпрепаратов и системной химиотерапии указывает на то, что этот подход возможен, переносим и потенциально эффективен. В рандомизированном исследовании фазы II пациенты с метастатическим HRPC получали химиотерапию: кетоконазол и доксорубицин, чередующиеся с винбластином и эстрамустином (режим KAVE). Семьдесят два пациента, которые были стабильны или ответили после 2-3 циклов, были рандомизированы для получения консолидирующей терапии с дополнительными 6 еженедельными курсами лечения доксорубицином с однократной дозой 89Sr или еженедельным курсом лечения только доксорубицином. У пациентов, получавших комбинированное консолидирующее лечение, было значительно больше времени до прогрессирования и выживаемости (27,7 против 16,8 месяцев). Р=0,0014).(20)

Доцетаксел, несомненно, представляет собой наиболее активный монопрепарат для лечения метастатического рака предстательной железы. Радиосенсибилизирующие свойства доцетаксела хорошо документированы в доклинических и клинических экспериментах. Наиболее вероятным лежащим в основе механизмом является блокада G2M в клеточном цикле, индуцированная доцетакселом, и это приведет к циклированию клеток в наиболее радиочувствительной фазе клеточного цикла.

Помимо паллиативной роли, текущие клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что костно-ориентированный подход может представлять собой потенциально полезный компонент общего терапевтического подхода к метастатическому раку предстательной железы. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показывают, что бисфосфонаты и антагонисты эндотелина А могут задерживать прогрессирование рака предстательной железы в костях. Эти клинические наблюдения за относительно крупными испытаниями послужили стимулом для разработки крупных окончательных исследований для оценки роли различных подходов, нацеленных на кость, для лечения рака предстательной железы.

Предлагаемое в настоящее время исследование представляет собой предварительную оценку безопасности комбинации доцетаксел + 153 Sm. Это исследование также может предоставить важную предварительную информацию об эффективности этой комбинации.

Комбинированный режим был разработан для клинического изучения возможных взаимодействий между доцетакселом и самарий-153-ЭДТМФ. Блокада в фазе G2/M после введения доцетаксела приводит к накоплению клеток в наиболее радиочувствительной фазе клеточного цикла. Доклинические данные предполагают, что это может произойти через 24-48 часов после введения доцетаксела. За этим через 24 часа следует введение радиофармпрепарата, который имеет короткий физический период полураспада 46,3 часа. Поглощение костью комплексной молекулы sm153-EDTMP будет эффективно поглощаться в месте метастазирования кости в течение этого временного интервала. Чтобы нацелить клетки, повторно заселяющие клеточный цикл после первоначальной блокады + уничтожения клеток в митотической фазе, мы запланировали введение доцетаксела каждые 3 недели x 2 в день 1 и день 22. После 8-недельного перерыва (недели 5-12) лечение повторяют в течение максимум 2 циклов или до развития дозолимитирующей токсичности или прогрессирования заболевания.

Самарий дается с интервалом в 12 недель. Доцетаксел является радиосенсибилизатором, который показал активность при раке предстательной железы, назначаемый пациентам как по схемам Q3 неделя, так и по схеме Q неделя.

На основании личного сообщения доктора Теодора ДеВиза (радиационного онколога больницы Джонса Хопкинса) доклинические данные свидетельствуют о том, что через 24 часа после введения дозы доцетаксела происходит максимальная остановка G2M. Это представляет собой обоснование болюсной дозы доцетаксела для комбинированной схемы.