Studio di Docetaxel +153 Sm-EDTMP in pazienti con cancro alla prostata refrattario agli ormoni (Tax-Sam)

Il cancro alla prostata rimane il principale tumore diagnosticato negli uomini negli Stati Uniti. Si stima che nel 2003 verranno diagnosticati 232.090 nuovi casi, che rappresentano circa il 30% di tutti i casi di cancro diagnosticati negli uomini.(1) Il cancro alla prostata è ancora la seconda causa di morte per cancro negli uomini (dopo il cancro ai polmoni) negli Stati Uniti, con una stima di 28.900 uomini morti di cancro alla prostata nel 2003. Sebbene il 79% degli uomini presenterà una malattia in stadio iniziale (cioè locale o regionale) al momento della diagnosi, un numero considerevole di uomini presenterà una malattia metastatica. (2) Sfortunatamente molti dei pazienti che presentano una malattia locale e sono trattati con terapia locale alla fine sperimenteranno una recidiva della malattia. Il trattamento iniziale per i pazienti con cancro alla prostata in fase avanzata è stato attraverso la privazione degli androgeni. Circa l'85% degli uomini avrà inizialmente una risposta obiettiva alla terapia ormonale, ma alla fine questi pazienti svilupperanno una malattia progressiva e infine fatale. Le opzioni terapeutiche per i pazienti con HRPC comprendono la chemioterapia citotossica sistemica e/o l'attenuazione dei sintomi (specialmente il dolore) (3). Ai regimi chemioterapici in monoterapia e in combinazione sono stati associati tassi di risposta obiettiva compresi tra il 40 e il 70% nei pazienti con HRPC (4). Nessun vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato con alcun trattamento negli studi di fase III. Sono necessarie terapie sistemiche più efficaci se vogliamo avere un impatto sulla morbilità e sulla mortalità causate dalla malattia. (5)

Un nuovo approccio mirato all'osso è la combinazione di radioisotopi con la chemioterapia. Oltre ai suoi benefici sistemici intrinseci, gli agenti chemioterapici possono anche agire come radiosensibilizzanti se combinati con radiofarmaci. L'esperienza clinica preliminare con la combinazione di radiofarmaci e chemioterapia sistemica indica che questo approccio è fattibile, tollerabile e potenzialmente efficace. In uno studio randomizzato di fase II i pazienti con HRPC metastatico sono stati trattati con chemioterapia: ketoconazolo e doxorubicina alternati a vinblastina ed estramustina (regime KAVE). Settantadue pazienti che erano stabili o hanno risposto dopo 2-3 cicli sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di consolidamento con ulteriori 6 trattamenti settimanali di doxorubicina con una singola dose di 89Sr o solo doxorubicina settimanale. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento di consolidamento combinato hanno avuto un tempo di progressione e sopravvivenza significativamente più lungo (27,7 vs. 16,8 mesi. P=0.0014).(20)

Il docetaxel rappresenta chiaramente il singolo agente più attivo per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico. Le proprietà radiosensibilizzanti di Docetaxel sono ben documentate in esperimenti preclinici e clinici. Il meccanismo sottostante più probabile è un blocco G2M nel ciclo cellulare indotto dal docetaxel e questo si tradurrà in cellule cicliche nella fase più radiosensibile del ciclo cellulare.

Oltre a un ruolo palliativo, gli attuali dati clinici e preclinici suggeriscono che un approccio mirato all'osso può rappresentare una componente potenzialmente utile dell'approccio terapeutico globale per il carcinoma prostatico metastatico. Studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo suggeriscono che i bifosfonati e gli antagonisti dell'endotelina A possono ritardare la progressione del cancro alla prostata nelle ossa. Queste osservazioni cliniche di studi relativamente ampi hanno fornito slancio per la progettazione di ampi studi definitivi per valutare il ruolo di vari approcci mirati alle ossa per il trattamento del cancro alla prostata.

Lo studio attualmente proposto rappresenta una valutazione preliminare della sicurezza della combinazione docetaxel +153 Sm. Questo studio può anche fornire importanti informazioni preliminari sull'efficacia con questa combinazione.

Il regime di combinazione è stato progettato per esplorare clinicamente le possibili interazioni tra docetaxel e samarium-153-EDTMP. Il blocco nella fase G2/M conseguente alla somministrazione di docetaxel comporta l'accumulo di cellule nella fase più radiosensibile del ciclo cellulare. I dati preclinici suggeriscono che è probabile che ciò si verifichi 24-48 ore dopo la somministrazione di docetaxel. Questa è seguita 24 ore dopo dalla somministrazione del radiofarmaco che ha una breve emivita fisica di 46,3 ore. L'assorbimento osseo della molecola complessata sm153-EDTMP sarà effettivamente assorbito nel sito metastatico osseo entro questo intervallo di tempo. Per mirare alle cellule che ripopolano il ciclo cellulare dopo l'uccisione iniziale delle cellule block+ nella fase mitotica, abbiamo pianificato una somministrazione di docetaxel per 3 settimane x 2 il giorno 1 e il giorno 22. Dopo 8 settimane di riposo (settimane 5-12), il trattamento viene ripetuto per un massimo di 2 cicli o fino allo sviluppo di tossicità dose-limitante o alla progressione della malattia.

Il samario viene somministrato a intervalli di 12 settimane. Il docetaxel è un radiosensibilizzante che ha mostrato attività nel carcinoma della prostata somministrato a pazienti con programmi Q3 week e Q week.

Sulla base di una comunicazione personale del Dr. Theodore DeWeese (Johns Hopkins Hospital Radiation Oncologist), i dati preclinici suggeriscono che 24 ore dopo una dose di docetaxel, c'è un arresto massimo di G2M. Questo rappresenta il razionale per la dose in bolo di docetaxel per la schedula combinata.