Estudio de docetaxel +153 Sm-EDTMP en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas (Tax-Sam)

El cáncer de próstata sigue siendo el principal cáncer diagnosticado en hombres en los Estados Unidos. Se estima que en 2003 se diagnosticarán 232.090 nuevos casos, lo que representa alrededor del 30% de todos los casos de cáncer diagnosticados en hombres.(1) El cáncer de próstata sigue siendo la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres (después del cáncer de pulmón) en los EE. UU., con un estimado de 28,900 hombres que fallecieron por cáncer de próstata en 2003. Aunque el 79 % de los hombres presentarán enfermedad en etapa temprana (es decir, local o regional) en el momento del diagnóstico, un número considerable de hombres presentará enfermedad metastásica. (2) Desafortunadamente, muchos de los pacientes que presentan enfermedad local y son tratados con terapia local eventualmente experimentarán recurrencia de la enfermedad. El tratamiento inicial de los pacientes con cáncer de próstata en estadios avanzados ha sido mediante la privación de andrógenos. Aproximadamente el 85% de los hombres tendrán una respuesta objetiva a la terapia hormonal inicialmente, pero eventualmente estos pacientes desarrollarán una enfermedad progresiva y eventualmente fatal. Las opciones de tratamiento para pacientes con CPRH incluyen quimioterapia citotóxica sistémica y/o paliación de los síntomas (especialmente el dolor) (3). Los regímenes de quimioterapia de agente único y de combinación se han asociado con tasas de respuesta objetiva que oscilan entre el 40 % y el 70 % en pacientes con CPRH (4). No se ha demostrado ninguna ventaja en la supervivencia con ningún tratamiento en los estudios de fase III. Se necesitan terapias sistémicas más efectivas si queremos tener un impacto en la morbilidad y mortalidad causada por la enfermedad. (5)

Un nuevo enfoque dirigido al hueso es la combinación de radioisótopos con quimioterapia. Además de sus beneficios sistémicos inherentes, los agentes quimioterapéuticos también pueden actuar como radiosensibilizadores cuando se combinan con radiofármacos. La experiencia clínica preliminar con la combinación de radiofármacos y quimioterapia sistémica indica que este enfoque es factible, tolerable y potencialmente eficaz. En un ensayo aleatorizado de fase II, los pacientes con CPRH metastásico fueron tratados con quimioterapia: ketoconazol y doxorrubicina alternados con vinblastina y estramustina (régimen KAVE). Setenta y dos pacientes que estaban estables o respondieron después de 2-3 ciclos fueron aleatorizados para recibir un tratamiento de consolidación con 6 tratamientos semanales adicionales de doxorrubicina con una dosis única de 89Sr o doxorrubicina semanal sola. Los pacientes que recibieron el tratamiento de consolidación combinado tuvieron un tiempo significativamente más largo hasta la progresión y la supervivencia (27,7 frente a 16,8 meses). p=0,0014).(20)

El docetaxel representa claramente el agente individual más activo para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico. Las propiedades radiosensibilizadoras de docetaxel están bien documentadas en experimentos preclínicos y clínicos. El mecanismo subyacente más probable es un bloqueo G2M en el ciclo celular inducido por docetaxel y esto dará como resultado el ciclo de las células en la fase más radiosensible del ciclo celular.

Además de un papel paliativo, los datos clínicos y preclínicos actuales sugieren que un enfoque dirigido al hueso puede representar un componente potencialmente útil del enfoque terapéutico general para el cáncer de próstata metastásico. Los ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo sugieren que los bisfosfonatos y los antagonistas de la endotelina A pueden retrasar la progresión del cáncer de próstata en los huesos. Estas observaciones clínicas de ensayos relativamente grandes han impulsado el diseño de grandes estudios definitivos para evaluar el papel de varios enfoques dirigidos a los huesos para el tratamiento del cáncer de próstata.

El ensayo actualmente propuesto representa una evaluación preliminar de la seguridad de la combinación de docetaxel +153 Sm. Este estudio también puede proporcionar información preliminar importante sobre la eficacia de esta combinación.

El régimen de combinación fue diseñado para explorar clínicamente las posibles interacciones entre docetaxel y samario-153-EDTMP. El bloqueo en la fase G2/M tras la administración de docetaxel provoca la acumulación de células en la fase más radiosensible del ciclo celular. Los datos preclínicos sugieren que es probable que esto ocurra 24-48 horas después de la administración de docetaxel. Esto es seguido 24 horas más tarde por la administración del radiofármaco que tiene una vida media física corta de 46,3 horas. La captación ósea de la molécula sm153-EDTMP complejada se captará de manera efectiva en el sitio metastásico óseo dentro de este intervalo de tiempo. Para apuntar a las células que repoblan el ciclo celular después de la destrucción celular inicial de bloque+ en la fase mitótica, planificamos una administración de docetaxel Q3 semanas x 2 en el día 1 y el día 22. Después de 8 semanas de descanso (semanas 5 a 12), el tratamiento se repite durante un máximo de 2 ciclos o hasta el desarrollo de toxicidad limitante de la dosis o la progresión de la enfermedad.

El samario se administra en intervalos de 12 semanas. El docetaxel es un radiosensibilizador que ha mostrado actividad en el cáncer de próstata administrado a pacientes en los programas de la semana Q3 y de la semana Q.

Basado en una comunicación personal del Dr. Theodore DeWeese (oncólogo radioterápico del Hospital Johns Hopkins), los datos preclínicos sugieren que 24 horas después de una dosis de docetaxel, hay una detención máxima de G2M. Esto representa la justificación de la dosis en bolo de docetaxel para el esquema combinado.