Étude sur le docétaxel +153 Sm-EDTMP chez des patients atteints d'un cancer de la prostate hormono-réfractaire (Tax-Sam)

Le cancer de la prostate reste le premier cancer diagnostiqué chez les hommes aux États-Unis. On estime que 232 090 nouveaux cas seront diagnostiqués en 2003, ce qui représente environ 30 % de tous les cas de cancer diagnostiqués chez les hommes.(1) Le cancer de la prostate est toujours la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes (après le cancer du poumon) aux États-Unis, avec environ 28 900 hommes décédés du cancer de la prostate en 2003. Bien que 79 % des hommes présentent une maladie à un stade précoce (c'est-à-dire local ou régional) au moment du diagnostic, un nombre important d'hommes présenteront une maladie métastatique. (2) Malheureusement, de nombreux patients qui présentent une maladie locale et sont traités avec une thérapie locale finiront par connaître une récidive de la maladie. Le traitement initial des patients atteints d'un cancer de la prostate à un stade avancé a été la privation d'androgènes. Environ 85 % des hommes auront initialement une réponse objective à l'hormonothérapie, mais ces patients finiront par développer une maladie progressive et éventuellement mortelle. Les options de traitement pour les patients atteints de CPRH comprennent la chimiothérapie cytotoxique systémique et/ou la palliation des symptômes (en particulier la douleur) (3). Les régimes de chimiothérapie à agent unique et combiné ont été associés à des taux de réponse objective allant de 40 à 70 % chez les patients atteints de HRPC (4). Aucun avantage de survie n'a été démontré avec aucun traitement dans les études de phase III. Des thérapies systémiques plus efficaces sont nécessaires si nous voulons avoir un impact sur la morbidité et la mortalité causées par la maladie. (5)

Une nouvelle approche ciblée sur les os est la combinaison de radio-isotopes avec la chimiothérapie. En plus de leurs avantages systémiques inhérents, les agents chimiothérapeutiques peuvent également agir comme radiosensibilisateurs lorsqu'ils sont combinés avec des radiopharmaceutiques. L'expérience clinique préliminaire avec la combinaison de radiopharmaceutiques et de chimiothérapie systémique indique que cette approche est réalisable, tolérable et potentiellement efficace. Dans un essai randomisé de phase II, des patients atteints de CPRH métastatique ont été traités par chimiothérapie : kétoconazole et doxorubicine en alternance avec la vinblastine et l'estramustine (régime KAVE). Soixante-douze patients qui étaient stables ou répondaient après 2-3 cycles ont été randomisés pour recevoir un traitement de consolidation avec 6 traitements hebdomadaires supplémentaires de doxorubicine avec une dose unique de 89Sr ou de doxorubicine seule hebdomadaire. Les patients recevant le traitement de consolidation combiné avaient un temps de progression et de survie significativement plus long (27,7 mois contre 16,8 mois. P=0,0014).(20)

Le docétaxel représente clairement l'agent unique le plus actif pour le traitement du cancer de la prostate métastatique. Les propriétés radiosensibilisantes du Docetaxel sont bien documentées dans les expériences précliniques et cliniques. Le mécanisme sous-jacent le plus probable est un bloc G2M dans le cycle cellulaire induit par le docétaxel, ce qui entraînera des cycles cellulaires à la phase la plus radiosensible du cycle cellulaire.

Outre un rôle palliatif, les données cliniques et précliniques actuelles suggèrent qu'une approche ciblée sur l'os pourrait représenter une composante potentiellement utile de l'approche thérapeutique globale du cancer de la prostate métastatique. Des essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo suggèrent que les bisphosphonates et les antagonistes de l'endothéline A peuvent retarder la progression du cancer de la prostate dans les os. Ces observations cliniques d'essais relativement importants ont donné une impulsion à la conception de grandes études définitives pour évaluer le rôle de diverses approches ciblées sur l'os pour le traitement du cancer de la prostate.

L'essai actuellement proposé représente une évaluation préliminaire de l'innocuité de l'association docétaxel + 153 Sm. Cette étude peut également fournir des informations préliminaires importantes sur l'efficacité de cette association.

Le régime combiné a été conçu pour explorer cliniquement les interactions possibles entre le docétaxel et le samarium-153-EDTMP. Le blocage en phase G2/M suite à l'administration de docétaxel se traduit par l'accumulation de cellules dans la phase la plus radiosensible du cycle cellulaire. Les données précliniques suggèrent que cela est susceptible de se produire 24 à 48 heures après l'administration de docétaxel. Ceci est suivi 24 heures plus tard par l'administration du radiopharmaceutique qui a une courte demi-vie physique de 46,3 heures. L'absorption osseuse de la molécule sm153-EDTMP complexée sera effectivement absorbée au niveau du site métastatique osseux dans cet intervalle de temps. Pour cibler les cellules repeuplant le cycle cellulaire après le bloc initial + destruction cellulaire dans la phase mitotique, nous avons prévu une administration Q3 semaine x 2 de docétaxel le jour 1 et le jour 22. Après 8 semaines de repos (semaines 5 à 12), le traitement est répété pendant un maximum de 2 cycles ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité dose-limitante ou la progression de la maladie.

Le samarium est administré à intervalles de 12 semaines. Le docétaxel est un radiosensibilisant qui a montré une activité dans le cancer de la prostate administré à des patients sur les calendriers de la semaine Q3 et de la semaine Q.

Sur la base d'une communication personnelle des données précliniques du Dr Theodore DeWeese (radio-oncologue de l'hôpital Johns Hopkins) suggèrent que 24 heures après une dose de docétaxel, il y a un arrêt G2M maximal. Cela représente la justification de la dose bolus de docétaxel pour le schéma combiné.