Hudbiopsiprøver som biomarkører for systemisk sklerose og respons på mycophenolatmofetil

Systemisk sklerose (SSc) er en autoimmun bindevævssygdom, der primært rammer unge til midaldrende kvinder. Patogenesen af ​​SSc er kompleks, der involverer samspil mellem tre tilsyneladende forskellige processer: autoimmunitet, vaskulopati og fibrose. Patienter oplever forskellige grader af invaliderende hudfortykkelse og potentielt livstruende indre organfibrose og vaskulopati, men der er ingen måde at præcist forudsige sygdomsundertype og risiko for sværhedsgrad og progression. Aktuelle eksperimentelle behandlinger for SSc omfatter oral og intravenøs cyclophosphamid og mycophenolatmofetil, der sløver immunresponset, autolog stamcelletransplantation, der kan nulstille immunsystemet, og imatinibmesylat, der kan reducere fibrose.

Nylig spændende genomforskning fra vores laboratorium og vores samarbejdspartner tyder på, at hudbiopsiprøver opnået fra patienter med SSc har robuste ændringer i genekspressionsprofiler sammenlignet med kontroller. Ændringer i ekspression af gener, der vides at være involveret i profibrotiske veje, var fremtrædende. Det foreliggende forslag beskriver nye eksperimenter til at evaluere genomiske tilgange kombineret med kliniske data for at identificere patientundergrupper, forudsige respons på behandling og for bedre at forstå det molekylære grundlag for sygdomspatogenese og behandlingsrespons.

Northwestern Scleroderma Program (NSP) er et nyt multidisciplinært program til at fremskynde SSc-forskning og yde omfattende pleje til >400 SSc-patienter. Standardiseret klinisk information, herunder demografiske, laboratorie- og diagnostiske data (ekkokardiografi, højopløsnings thorax-computertomografi og lungefunktionstest) samt DNA indsamles i øjeblikket på alle patienter og indtastes i en klinisk database. NSP-patienter vil blive tilbudt muligheden for at donere dermalt væv til genomisk analyse ved hjælp af en tidligere etableret, optimeret tilgang til at ekstrahere RNA fra vævsprøver.

Vi antager, at vores DNA-mikroarray-teknik vil tillade analyse af ændringer i genekspression fra huden på patienter, der gennemgår dermale biopsier før og efter behandling, og vil identificere ikke-genkendte profibrotiske veje ud over at give ny, vigtig information om kendte fibrotiske veje. Den opnåede viden vil ikke kun uddybe vores forståelse af de molekylære veje involveret i fibrose, men også give et middel til pålideligt at forudsige, hvilke patienter der sandsynligvis vil reagere på forskellige behandlinger.

Relevans:

SSc er en ødelæggende forældreløs bindevævssygdom uden kendt helbredelse. Der er ingen sygdomsbiomarkører, der nøjagtigt kan forudsige sygdomsundertype eller risiko for indre organinvolvering og progression på nuværende tidspunkt. Ved hjælp af veletablerede genomiske teknikker vil det nuværende forslag undersøge, om ændringer i genekspression af profibrotiske veje i dermale biopsier før og efter forskellige behandlinger korrelerer med klinisk respons. Hvis det er tilfældet, kan genonisk analyse af dermalt væv være nyttig for bedre at forstå den molekylære patogenese af SSc og som en sygdomsbiomarkør.