Hautbiopsieproben als Biomarker für systemische Sklerose und Reaktion auf Mycophenolatmofetil

Systemische Sklerose (SSc) ist eine autoimmune Bindegewebserkrankung, die vor allem Frauen im jungen bis mittleren Alter betrifft. Die Pathogenese von SSc ist komplex und umfasst das Zusammenspiel von drei scheinbar unterschiedlichen Prozessen: Autoimmunität, Vaskulopathie und Fibrose. Die Patienten leiden unter unterschiedlichem Ausmaß an beeinträchtigender Hautverdickung und potenziell lebensbedrohlicher Fibrose und Vaskulopathie der inneren Organe, aber es gibt keine Möglichkeit, den Krankheitssubtyp und das Risiko für Schweregrad und Fortschreiten genau vorherzusagen. Aktuelle experimentelle Behandlungen für SSc umfassen orales und intravenöses Cyclophosphamid und Mycophenolatmofetil, die die Immunantwort abschwächen, autologe Stammzelltransplantation, die das Immunsystem zurücksetzen kann, und Imatinibmesylat, das die Fibrose reduzieren kann.

Aktuelle aufregende Genomforschung aus unserem Labor und unserem Mitarbeiter legt nahe, dass Hautbiopsieproben von Patienten mit SSc im Vergleich zu Kontrollen robuste Veränderungen in den Genexpressionsprofilen aufweisen. Veränderungen in der Expression von Genen, von denen bekannt ist, dass sie an profibrotischen Signalwegen beteiligt sind, waren prominent. Der vorliegende Vorschlag beschreibt neuartige Experimente zur Bewertung genomischer Ansätze in Verbindung mit klinischen Daten, um Patientenuntergruppen zu identifizieren, das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen und die molekularen Grundlagen für die Pathogenese von Krankheiten und das Ansprechen auf die Behandlung besser zu verstehen.

Das Northwestern Scleroderma Program (NSP) ist ein neuartiges multidisziplinäres Programm zur Beschleunigung der SSc-Forschung und zur umfassenden Versorgung von >400 SSc-Patienten. Standardisierte klinische Informationen einschließlich demografischer, Labor- und diagnostischer Daten (Echokardiographie, hochauflösende Thorax-Computertomographie und Lungenfunktionstests) sowie DNA werden derzeit von allen Patienten gesammelt und in eine klinische Datenbank eingegeben. NSP-Patienten wird die Möglichkeit geboten, Hautgewebe für die Genomanalyse zu spenden, wobei ein zuvor etablierter, optimierter Ansatz zur Extraktion von RNA aus Gewebeproben verwendet wird.

Wir gehen davon aus, dass unsere DNA-Microarray-Technik die Analyse von Veränderungen in der Genexpression der Haut von Patienten ermöglicht, die sich vor und nach der Behandlung Hautbiopsien unterziehen, und dass sie unerkannte profibrotische Wege identifizieren und neue, wichtige Informationen über bekannte fibrotische Wege liefern wird. Die gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur unser Verständnis der an der Fibrose beteiligten molekularen Wege vertiefen, sondern auch ein Mittel liefern, um zuverlässig vorherzusagen, welche Patienten wahrscheinlich auf verschiedene Behandlungen ansprechen.

Relevanz:

SSc ist eine verheerende seltene Bindegewebserkrankung ohne bekannte Heilung. Gegenwärtig gibt es keine Krankheitsbiomarker, die den Krankheitssubtyp oder das Risiko einer Beteiligung und Progression innerer Organe genau vorhersagen können. Unter Verwendung etablierter genomischer Techniken wird der aktuelle Vorschlag untersuchen, ob Änderungen in der Genexpression von profibrotischen Signalwegen in dermalen Biopsien vor und nach verschiedenen Behandlungen mit dem klinischen Ansprechen korrelieren. Wenn dies der Fall ist, kann eine Genanalyse von Hautgewebe nützlich sein, um die molekulare Pathogenese von SSc und als Krankheitsbiomarker besser zu verstehen.