Hudbiopsiprøver som biomarkører for systemisk sklerose og respons på mykofenolatmofetil

Systemisk sklerose (SSc) er en autoimmun bindevevssykdom som primært rammer unge til middelaldrende kvinner. Patogenesen til SSc er kompleks og involverer samspill mellom tre tilsynelatende forskjellige prosesser: autoimmunitet, vaskulopati og fibrose. Pasienter opplever varierende grad av invalidiserende hudfortykkelse og potensielt livstruende indre organfibrose og vaskulopati, men det er ingen måte å nøyaktig forutsi sykdomssubtype og risiko for alvorlighetsgrad og progresjon. Nåværende eksperimentelle behandlinger for SSc inkluderer oral og intravenøs cyklofosfamid og mykofenolatmofetil som stumper immunresponsen, autolog stamcelletransplantasjon som kan tilbakestille immunsystemet, og imatinibmesylat som kan redusere fibrose.

Nylig spennende genomikkforskning fra laboratoriet vårt og vår samarbeidspartner antyder at hudbiopsiprøver hentet fra pasienter med SSc har robuste endringer i genekspresjonsprofiler sammenlignet med kontroller. Endringer i uttrykk for gener kjent for å være involvert i profibrotiske veier var fremtredende. Det foreliggende forslaget beskriver nye eksperimenter for å evaluere genomiske tilnærminger kombinert med kliniske data for å identifisere pasientundergrupper, forutsi respons på behandling og for bedre å forstå det molekylære grunnlaget for sykdomspatogenese og behandlingsrespons.

Northwestern Scleroderma Program (NSP) er et nytt tverrfaglig program for å akselerere SSc-forskning og gi omfattende omsorg til >400 SSc-pasienter. Standardisert klinisk informasjon inkludert demografiske, laboratorie- og diagnostiske data (ekkokardiografi, høyoppløselig brystdatastyrt tomografi og lungefunksjonstesting) samt DNA samles for tiden inn på alle pasienter og legges inn i en klinisk database. NSP-pasienter vil bli tilbudt muligheten til å donere dermalt vev for genomisk analyse ved å bruke en tidligere etablert, optimalisert tilnærming for å trekke ut RNA fra vevsprøver.

Vi antar at vår DNA-mikroarray-teknikk vil tillate analyse av endringer i genuttrykk fra huden til pasienter som gjennomgår dermale biopsier før og etter behandling og vil identifisere ukjente profibrotiske veier i tillegg til å gi ny, viktig informasjon om kjente fibrotiske veier. Kunnskapen vi oppnår vil ikke bare utdype vår forståelse av de molekylære veiene som er involvert i fibrose, men også gi et middel til å pålitelig forutsi hvilke pasienter som sannsynligvis vil reagere på ulike behandlinger.

Relevans:

SSc er en ødeleggende foreldreløs bindevevssykdom uten kjent kur. Det er ingen sykdomsbiomarkører som nøyaktig kan forutsi sykdomssubtype eller risiko for indre organinvolvering og progresjon for tiden. Ved å bruke veletablerte genomiske teknikker vil det nåværende forslaget undersøke om endringer i genuttrykk av profibrotiske veier i dermale biopsier før og etter ulike behandlinger korrelerer med klinisk respons. I så fall kan genonisk analyse av dermalt vev være nyttig for å bedre forstå den molekylære patogenesen til SSc og som en sykdomsbiomarkør.