Huidbiopsiespecimens als biomarkers van systemische sclerose en respons op mycofenolaatmofetil

Systemische sclerose (SSc) is een auto-immuunziekte van het bindweefsel die voornamelijk jonge tot middelbare vrouwen treft. De pathogenese van SSc is complex en omvat een samenspel van drie ogenschijnlijk verschillende processen: auto-immuniteit, vasculopathie en fibrose. Patiënten ervaren in verschillende mate invaliderende huidverdikking en mogelijk levensbedreigende interne orgaanfibrose en vasculopathie, maar er is geen manier om het ziektesubtype en het risico op ernst en progressie nauwkeurig te voorspellen. Huidige experimentele behandelingen voor SSc omvatten orale en intraveneuze cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil die de immuunrespons afzwakken, autologe stamceltransplantatie die het immuunsysteem kan resetten, en imatinibmesylaat dat fibrose kan verminderen.

Recent opwindend genomics-onderzoek van ons lab en onze medewerker suggereert dat huidbiopsiemonsters verkregen van patiënten met SSc robuuste veranderingen in genexpressieprofielen hebben in vergelijking met controles. Veranderingen in expressie van genen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij profibrotische routes waren prominent aanwezig. Het huidige voorstel beschrijft nieuwe experimenten om genomische benaderingen gekoppeld aan klinische gegevens te evalueren om subgroepen van patiënten te identificeren, respons op behandeling te voorspellen en om de moleculaire basis voor ziektepathogenese en behandelingsrespons beter te begrijpen.

Het Northwestern Scleroderma Program (NSP) is een nieuw multidisciplinair programma om SSc-onderzoek te versnellen en uitgebreide zorg te bieden aan >400 SSc-patiënten. Gestandaardiseerde klinische informatie, waaronder demografische, laboratorium- en diagnostische gegevens (echocardiografie, computertomografie van de borstkas met hoge resolutie en longfunctietesten), evenals DNA, wordt momenteel verzameld van alle patiënten en ingevoerd in een klinische database. NSP-patiënten krijgen de mogelijkheid om huidweefsel te doneren voor genomische analyse met behulp van een eerder vastgestelde, geoptimaliseerde benadering om RNA uit weefselmonsters te extraheren.

We veronderstellen dat onze DNA-microarray-techniek analyse van veranderingen in genexpressie van de huid van patiënten die huidbiopten ondergaan voor en na de behandeling mogelijk zal maken en niet-herkende profibrotische routes zal identificeren naast het verstrekken van nieuwe, belangrijke informatie over bekende fibrotische routes. De opgedane kennis zal niet alleen ons begrip van de moleculaire routes die betrokken zijn bij fibrose verdiepen, maar ook een middel bieden om op betrouwbare wijze te voorspellen welke patiënten waarschijnlijk zullen reageren op verschillende behandelingen.

Relevantie:

SSc is een verwoestende bindweefselziekte zonder bekende genezing. Er zijn op dit moment geen biomarkers voor ziekten die het ziektesubtype of het risico op betrokkenheid en progressie van interne organen nauwkeurig kunnen voorspellen. Met behulp van gevestigde genomische technieken zal het huidige voorstel onderzoeken of veranderingen in genexpressie van profibrotische routes in dermale biopsieën voor en na verschillende behandelingen correleren met klinische respons. Als dat zo is, kan genonische analyse van huidweefsel nuttig zijn om de moleculaire pathogenese van SSc beter te begrijpen en als biomarker voor ziekten.