Campioni di biopsia cutanea come biomarcatori di sclerosi sistemica e risposta al micofenolato mofetile

La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia autoimmune del tessuto connettivo che colpisce principalmente le donne giovani e di mezza età. La patogenesi della SSc è complessa e coinvolge l'interazione di tre processi apparentemente diversi: autoimmunità, vasculopatia e fibrosi. I pazienti sperimentano vari gradi di ispessimento cutaneo invalidante e fibrosi e vasculopatia degli organi interni potenzialmente letali, ma non c'è modo di prevedere con precisione il sottotipo di malattia e il rischio di gravità e progressione. Gli attuali trattamenti sperimentali per SSc includono ciclofosfamide orale ed endovenosa e micofenolato mofetile che attenuano la risposta immunitaria, trapianto autologo di cellule staminali che può resettare il sistema immunitario e imatinib mesilato che può ridurre la fibrosi.

La recente entusiasmante ricerca genomica del nostro laboratorio e del nostro collaboratore suggerisce che i campioni di biopsia cutanea ottenuti da pazienti con SSc presentano alterazioni robuste nei profili di espressione genica rispetto ai controlli. I cambiamenti nell'espressione di geni noti per essere coinvolti nelle vie profibrotiche erano importanti. La presente proposta descrive nuovi esperimenti per valutare approcci genomici abbinati a dati clinici per identificare sottogruppi di pazienti, prevedere la risposta al trattamento e comprendere meglio le basi molecolari per la patogenesi della malattia e la risposta al trattamento.

Il Northwestern Scleroderma Program (NSP) è un nuovo programma multidisciplinare per accelerare la ricerca sulla SSc e fornire cure complete a >400 pazienti con SSc. Informazioni cliniche standardizzate tra cui dati demografici, di laboratorio e diagnostici (ecocardiografia, tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione e test di funzionalità polmonare) nonché il DNA sono attualmente raccolti su tutti i pazienti e inseriti in un database clinico. Ai pazienti NSP verrà offerta la possibilità di donare tessuto dermico per l'analisi genomica utilizzando un approccio ottimizzato precedentemente stabilito per estrarre l'RNA dai campioni di tessuto.

Ipotizziamo che la nostra tecnica di DNA microarray consentirà l'analisi dei cambiamenti nell'espressione genica dalla pelle dei pazienti sottoposti a biopsie dermiche prima e dopo il trattamento e identificherà percorsi profibrotici non riconosciuti oltre a fornire nuove e importanti informazioni sui percorsi fibrotici noti. Le conoscenze acquisite non solo approfondiranno la nostra comprensione dei percorsi molecolari coinvolti nella fibrosi, ma forniranno anche un mezzo per prevedere in modo affidabile quali pazienti potrebbero rispondere ai vari trattamenti.

Rilevanza:

La SSc è una devastante malattia orfana del tessuto connettivo senza cura nota. Al momento non esistono biomarcatori di malattia in grado di prevedere con precisione il sottotipo di malattia o il rischio di coinvolgimento e progressione degli organi interni. Utilizzando tecniche genomiche consolidate, l'attuale proposta indagherà se i cambiamenti nell'espressione genica delle vie profibrotiche nelle biopsie dermiche prima e dopo vari trattamenti sono correlati alla risposta clinica. In tal caso, l'analisi genonica del tessuto dermico può essere utile per comprendere meglio la patogenesi molecolare della SSc e come biomarcatore della malattia.