Próbki biopsji skóry jako biomarkery twardziny układowej i odpowiedź na mykofenolan mofetylu

Twardzina układowa (SSc) jest autoimmunologiczną chorobą tkanki łącznej dotykającą głównie kobiety w młodym i średnim wieku. Patogeneza SSc jest złożona i obejmuje wzajemne oddziaływanie trzech pozornie różnych procesów: autoimmunizacji, waskulopatii i zwłóknienia. Pacjenci doświadczają różnego stopnia pogrubienia skóry uniemożliwiającego niepełnosprawność i potencjalnie zagrażającego życiu zwłóknienia narządów wewnętrznych i waskulopatii, ale nie ma sposobu, aby dokładnie przewidzieć podtyp choroby i ryzyko ciężkości i progresji. Obecne eksperymentalne metody leczenia SSc obejmują doustne i dożylne podawanie cyklofosfamidu i mykofenolanu mofetylu, które osłabiają odpowiedź immunologiczną, autologiczny przeszczep komórek macierzystych, który może zresetować układ odpornościowy, oraz mesylan imatynibu, który może zmniejszać zwłóknienie.

Ostatnie ekscytujące badania genomiczne przeprowadzone przez nasze laboratorium i naszego współpracownika sugerują, że próbki biopsji skóry pobrane od pacjentów z SSc mają silne zmiany w profilach ekspresji genów w porównaniu z grupą kontrolną. Wyraźne były zmiany w ekspresji genów, o których wiadomo, że biorą udział w szlakach profibrotycznych. Niniejsza propozycja opisuje nowe eksperymenty mające na celu ocenę podejść genomicznych w połączeniu z danymi klinicznymi w celu identyfikacji podgrup pacjentów, przewidywania odpowiedzi na leczenie oraz lepszego zrozumienia molekularnych podstaw patogenezy choroby i odpowiedzi na leczenie.

Northwestern Scleroderma Program (NSP) to nowatorski multidyscyplinarny program mający na celu przyspieszenie badań nad SSc i zapewnienie kompleksowej opieki ponad 400 pacjentom z SSc. Standaryzowane informacje kliniczne, w tym dane demograficzne, laboratoryjne i diagnostyczne (echokardiografia, tomografia komputerowa klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości i badania czynności płuc), a także DNA są obecnie gromadzone od wszystkich pacjentów i wprowadzane do klinicznej bazy danych. Pacjenci z NSP będą mieli możliwość oddania tkanki skórnej do analizy genomicznej przy użyciu wcześniej ustalonego, zoptymalizowanego podejścia do ekstrakcji RNA z próbek tkanek.

Stawiamy hipotezę, że nasza technika mikromacierzy DNA pozwoli na analizę zmian w ekspresji genów ze skóry pacjentów poddawanych biopsji skóry przed i po leczeniu oraz zidentyfikuje nierozpoznane szlaki profibrotyczne, a także dostarczy nowych, ważnych informacji dotyczących znanych szlaków zwłóknieniowych. Zdobyta wiedza nie tylko pogłębi nasze zrozumienie szlaków molekularnych związanych ze zwłóknieniem, ale także zapewni środki do wiarygodnego przewidywania, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na różne metody leczenia.

Znaczenie:

SSc jest wyniszczającą sierocą chorobą tkanki łącznej, na którą nie ma lekarstwa. Obecnie nie ma biomarkerów choroby, które mogłyby dokładnie przewidzieć podtyp choroby lub ryzyko zajęcia narządów wewnętrznych i progresji. Korzystając z dobrze ugruntowanych technik genomicznych, niniejsza propozycja zbada, czy zmiany w ekspresji genów szlaków profibrotycznych w biopsjach skóry przed i po różnych terapiach korelują z odpowiedzią kliniczną. Jeśli tak, analiza genoniczna tkanki skórnej może być przydatna do lepszego zrozumienia molekularnej patogenezy SSc i jako biomarker choroby.