Undersøgelse af Neuroserpin som et autismekandidatgen

Det foreslås at udføre en pilotundersøgelse for at spørge, om genetisk variation ved SERPINI1 bidrager til idiopatisk autisme. For at maksimere chancen for at finde sådanne varianter, vil endofænotyperne for persevering og sprogforsinkelse (simple mellemliggende træk) blive brugt til at udvælge tyve autistiske multipleks (og om nødvendigt singleplex) familier med idiopatiske autistiske patienter, som er blevet evalueret med Autism Diagnostic Interview-revideret (ADI-R) og deres kernefamilier (søskende og deres forældre) vil blive identificeret af Dr. Liptak og Dr. Lebel med bistand fra fru Klausner og rekrutteret. Patienter med syndromisk autisme på grund af kendte årsager såsom skrøbeligt X-syndrom, Tuberøs sklerose, Downs syndrom og Neurofibromatose type I vil blive udelukket. Hele SERPINI1-kodende region (ni exoner), en kilobase af promotorregion (Chen, 2007) og mindst 200 bp intron, der flankerer hver exon, vil blive sekventeret i et indekstilfælde, og adskillelsen af ​​mutationer identificeret undersøgt inden for familierne. Alle mutationer, der ser ud til at være gode funktionelle kandidater, vil blive sammenlignet i hyppighed blandt autistiske og kontrolpopulationer for at afgøre, om der kan argumenteres for, at SERPINI1 kunne bidrage til autisme. Derudover er kendte neuroserpin SNP'er identificeret gennem Hapmap-projektet (www.hapmap.org) vil blive undersøgt og testet for tegn på transmissionsforvrængning/uligevægt ved koblings-/associationsanalyse. Afhængigt af resultaterne fra dette indledende eksperiment foreslås det efterfølgende at sekventere op til yderligere 80 lokale autismepatienter (maksimalt 100 patienter). Yderligere undersøgelser ville blive udført som opfølgende undersøgelser for på lignende måde at sekvensere generne fra andre serpiner udtrykt i hjernen; Plasminogenaktivator 1, PA1, SERPINE1 placeret ved MLS-koblingstoppen ved 7q22.1 set i IMGSAC-undersøgelse (Lamb, 2002), mens Proteinase nexin 1, PN1 SERPINE2 ved 2q36.1, tæt på tidligere identificerede koblingstoppe (Autism Genome Project consortium) 2007) og potentielt deres formodede serinprotease-mål (tPA ved 8p11.21 og uPA ved 10q22.2) og opstrøms neuroserpin-aktivatorerne (ALK6, AMH og BMP2) (Lebeurrier, 2008). tPA-ekspression øges af hændelser, der kræver synaptisk plasticitet (Yepes, 2002) og øger NMDA-receptorsignalering ved spaltning af dens NR1-underenhed (Pawlack, 2002). Alle interessante spor vil blive forfulgt ved at indhente yderligere prøver fra Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) (www.agre.org), en offentligt tilgængelig anvendelse af fænotypiske data og biomaterialer, som giver diagnostisk information og DNA fra 100-vis af multiplex ASD-familier .