Untersuchung von Neuroserpin als Autismus-Kandidatengen

Es wird vorgeschlagen, eine Pilotstudie durchzuführen, um zu untersuchen, ob genetische Variationen bei SERPINI1 zum idiopathischen Autismus beitragen. Um die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, solche Varianten zu finden, werden die Endophänotypen Perseveration und Sprachverzögerung (einfachere Zwischenmerkmale) verwendet, um zwanzig autistische Multiplex- (und gegebenenfalls Singleplex-)Familien mit idiopathischen autistischen Patienten auszuwählen, die mit dem überarbeiteten Autism Diagnostic Interview ausgewertet wurden (ADI-R) und ihre Kernfamilien (Geschwister und deren Eltern) werden von Dr. Liptak und Dr. Lebel mit Unterstützung von Frau Klausner identifiziert und rekrutiert. Patienten mit syndromischem Autismus aufgrund bekannter Ursachen wie fragilem X-Syndrom, tuberöser Sklerose, Down-Syndrom und Neurofibromatose Typ I werden ausgeschlossen. Die gesamte SERPINI1-Kodierungsregion (neun Exons), eine Kilobase der Promotorregion (Chen, 2007) und mindestens 200 bp Intron, die jedes Exon flankieren, werden in einem Indexfall sequenziert und die Aufteilung der identifizierten Mutationen innerhalb der Familien untersucht. Alle Mutationen, die gute funktionelle Kandidaten zu sein scheinen, werden in ihrer Häufigkeit zwischen autistischen und Kontrollpopulationen verglichen, um festzustellen, ob Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass SERPINI1 zu Autismus beitragen könnte. Darüber hinaus wurden bekannte Neuroserpin-SNPs identifiziert durch das Hapmap-Projekt (www.hapmap.org) werden durch Verknüpfungs-/Assoziationsanalyse untersucht und auf Hinweise auf Übertragungsverzerrung/-ungleichgewicht getestet. Abhängig von den Ergebnissen dieses ersten Experiments wird vorgeschlagen, anschließend bis zu weitere 80 Patienten mit lokalem Autismus (maximal 100 Patienten) zu sequenzieren. Zusätzliche Studien würden als Folgestudien durchgeführt, um die Gene anderer im Gehirn exprimierter Serpine auf ähnliche Weise zu sequenzieren; Plasminogenaktivator 1, PA1, SERPINE1 befindet sich am MLS-Verknüpfungspeak bei 7q22.1, gesehen in der IMGSAC-Studie (Lamb, 2002), während Proteinase Nexin 1, PN1 SERPINE2 bei 2q36.1, in der Nähe der zuvor identifizierten Verknüpfungspeaks (Autism Genome Project Consortium, 2007) und möglicherweise ihre mutmaßlichen Serinprotease-Ziele (tPA bei 8p11.21 und uPA bei 10q22.2) und die vorgeschalteten Neuroserpinaktivatoren (ALK6, AMH und BMP2) (Lebeurrier, 2008). Die tPA-Expression wird durch Ereignisse erhöht, die synaptische Plastizität erfordern (Yepes, 2002) und verstärkt die Signalübertragung des NMDA-Rezeptors durch Spaltung seiner NR1-Untereinheit (Pawlack, 2002). Alle interessanten Hinweise werden durch den Erhalt zusätzlicher Proben vom Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) (www.agre.org) verfolgt, einem öffentlich zugänglichen Zugriff auf phänotypische Daten und Biomaterialien, der diagnostische Informationen und DNA aus Hunderten von Multiplex-ASD-Familien bereitstellt .