Zkoumání Neuroserpinu jako genu kandidáta na autismus

Navrhuje se provést pilotní studii s cílem zjistit, zda genetická variace na SERPINI1 přispívá k idiopatickému autismu. Aby se maximalizovala šance na nalezení takových variant, endofenotypy perseverace a jazykového zpoždění (jednodušší intermediární rysy) budou použity k výběru dvaceti autistických multiplexních (a v případě potřeby singleplexních) rodin s idiopatickými autistickými pacienty, kteří byli hodnoceni pomocí Autism Diagnostic Interview-revidované (ADI-R) a jejich nukleární rodiny (sourozenci a jejich rodiče) budou identifikováni Dr. Liptakem a Dr. Lebelem s pomocí paní Klausnerové a naverbováni. Pacienti se syndromickým autismem ze známých příčin, jako je syndrom fragilního X, Tuberózní skleróza, Downův syndrom a neurofibromatóza typu I, budou vyloučeni. Celá kódující oblast SERPINI1 (devět exonů), jedna kilobáze promotorové oblasti (Chen, 2007) a alespoň 200 bp intronu lemující každý exon budou sekvenovány v indexovém případě a segregace identifikovaných mutací bude zkoumána v rámci rodin. Všechny mutace, které se zdají být dobrými funkčními kandidáty, budou porovnány ve frekvenci mezi autistickou a kontrolní populací, aby se určilo, zda lze provést případ, že by SERPINI1 mohl přispívat k autismu. Kromě toho známé neuroserpinové SNP identifikované prostřednictvím projektu Hapmap (www.hapmap.org) budou zkoumány a testovány na důkazy zkreslení/nerovnováhy přenosu pomocí vazebné/asociační analýzy. V závislosti na výsledcích tohoto počátečního experimentu se navrhuje následně sekvenovat až dalších 80 pacientů s lokálním autismem (maximálně 100 pacientů). Další studie by byly provedeny jako následné studie, aby se podobně sekvenovaly geny jiných serpinů exprimovaných v mozku; Plazminogenový aktivátor 1, PA1, SERPINE1 umístěný na MLS vazebném píku na 7q22.1 pozorovaném ve studii IMGSAC (Lamb, 2002), zatímco Proteináza nexin 1, PN1 SERPINE2 na 2q36.1, v blízkosti dříve identifikovaných vazebných vrcholů (Autism Genome Project cons 2007) a potenciálně jejich předpokládané cíle serinové proteázy (tPA na 8p11.21 a uPA na 10q22.2) a upstream neuroserpinové aktivátory (ALK6, AMH a BMP2) (Lebeurrier, 2008). Exprese tPA je zvýšena událostmi, které vyžadují synaptickou plasticitu (Yepes, 2002) a zesiluje signalizaci NMDA receptoru štěpením jeho podjednotky NR1 (Pawlack, 2002). Všechny zajímavé vodítka budou sledovány získáním dalších vzorků z Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) (www.agre.org), což je veřejně dostupný zdroj fenotypových dat a biomateriálů, který poskytuje diagnostické informace a DNA ze stovek multiplexních rodin ASD. .