自閉症候補遺伝子としてのニューロセルピンの研究

SERPINI1の遺伝的変異が特発性自閉症に寄与しているかどうかを調べるパイロット研究を実施することが提案されている。 このような変異を発見する可能性を最大限に高めるために、忍耐力と言語遅延のエンドフェノタイプ（より単純な中間形質）を使用して、自閉症診断面接改訂版で評価された特発性自閉症患者を持つ多重自閉症（必要に応じて単一自閉症）家族を20家族選択します。 (ADI-R) とその核家族 (兄弟とその両親) は、クラウスナー女史の協力を得て、リプタク博士とレベル博士によって特定され、採用されます。 脆弱X症候群、結節性硬化症、ダウン症候群、神経線維腫症I型などの既知の原因による症候群性自閉症の患者は除外されます。 SERPINI1 コード領域全体 (9 つのエクソン)、1 キロベースのプロモーター領域 (Chen、2007)、および各エクソンに隣接する少なくとも 200 bp のイントロンが初発症例で配列決定され、家族内で特定された変異の分離が調査されます。 SERPINI1 が自閉症に寄与している可能性があるかどうかを判断するために、優れた機能的候補と思われるすべての変異を自閉症集団と対照集団の間で頻度で比較します。 さらに、Hapmap プロジェクト (www.hapmap.org) を通じて特定された既知のニューロセルピン SNP 連鎖/関連分析により、伝送の歪み/不均衡の証拠が調査およびテストされます。 この最初の実験の結果に応じて、その後さらに最大 80 人の局所自閉症患者 (最大 100 人) の配列を決定することが提案されています。 追加の研究は、脳内で発現される他のセルピンの遺伝子を同様に配列決定するための追跡研究として実施されるだろう。プラスミノーゲンアクチベーター 1、PA1、SERPINE1 は IMGSAC 研究で見られた 7q22.1 の MLS 連鎖ピークに位置しており (Lamb、2002)、プロテイナーゼ ネキシン 1、PN1 SERPINE2 は 2q36.1 にあり、以前に同定された連鎖ピークに近い (自閉症ゲノムプロジェクトコンソーシアム、 2007)、および潜在的にそれらの推定セリンプロテアーゼ標的 (8p11.21 の tPA および 10q22.2 の uPA) および上流ニューロセルピン活性化因子 (ALK6、AMH および BMP2) (Lebeurrier、2008)。 ｔＰＡ発現は、シナプス可塑性を必要とする事象によって増加し（Ｙｅｐｅｓ、２００２）、ＮＲ１サブユニットの切断によってＮＭＤＡ受容体シグナル伝達を増強する（Ｐａｗｌａｃｋ、２００２）。 すべての興味深い手がかりは、数百の多重 ASD 家族からの診断情報と DNA を提供する表現型データと生体材料の公的に利用可能なリソースである Autism Genetic Resource Exchange (AGRE)(www.agre.org) から追加のサンプルを入手することによって追跡されます。 。