Indagine sulla neuroserpina come gene candidato all'autismo

Si propone di eseguire uno studio pilota per chiedersi se la variazione genetica in SERPINI1 stia contribuendo all'autismo idiopatico. Per massimizzare la possibilità di trovare tali varianti, gli endofenotipi di perseverazione e ritardo del linguaggio (tratti intermedi più semplici) saranno utilizzati per selezionare venti famiglie autistiche multiplex (e se necessario singleplex) con pazienti autistici idiopatici che sono stati valutati con l'Autism Diagnostic Interview-revised (ADI-R) e le loro famiglie nucleari (fratelli e loro genitori) saranno identificati dal Dr. Liptak e dal Dr. Lebel con l'assistenza della Sig.ra Klausner e reclutati. Saranno esclusi i pazienti con autismo sindromico dovuto a cause note come la sindrome dell'X fragile, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Down e la neurofibromatosi di tipo I. L'intera regione codificante SERPINI1 (nove esoni), una kilobase della regione promotrice (Chen, 2007) e almeno 200 bp di introni che fiancheggiano ogni esone saranno sequenziati in un caso indice e la segregazione delle mutazioni identificate sarà studiata all'interno delle famiglie. Tutte le mutazioni che sembrano essere buoni candidati funzionali saranno confrontate in frequenza tra popolazioni autistiche e di controllo al fine di determinare se si può sostenere che SERPINI1 potrebbe contribuire all'autismo. Inoltre, noti SNP di neuroserpina identificati attraverso il progetto Hapmap (www.hapmap.org) sarà indagato e testato per l'evidenza di distorsione/disequilibrio della trasmissione mediante analisi di linkage/associazione. A seconda dei risultati di questo esperimento iniziale, si propone di sequenziare successivamente fino a ulteriori 80 pazienti con autismo locale (massimo 100 pazienti). Ulteriori studi verrebbero eseguiti come studi di follow-up per sequenziare in modo simile i geni di altre serpine espresse nel cervello; Attivatore del plasminogeno 1, PA1, SERPINE1 situato al picco di collegamento MLS a 7q22.1 visto nello studio IMGSAC (Lamb, 2002) mentre Proteinase nexin 1, PN1 SERPINE2 a 2q36.1, vicino ai picchi di collegamento precedentemente identificati (consorzio Autism Genome Project, 2007) e potenzialmente i loro bersagli putativi della serina proteasi (tPA a 8p11.21 e uPA a 10q22.2) e gli attivatori della neuroserpina a monte (ALK6, AMH e BMP2) (Lebeurrier, 2008). L'espressione di tPA è aumentata da eventi che richiedono plasticità sinaptica (Yepes, 2002) e migliora la segnalazione del recettore NMDA mediante scissione della sua subunità NR1 (Pawlack, 2002). Tutte le piste interessanti saranno perseguite ottenendo campioni aggiuntivi dall'Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) (www.agre.org), un ricorso pubblicamente disponibile di dati fenotipici e biomateriali che fornisce informazioni diagnostiche e DNA da centinaia di famiglie multiple di ASD .