Neuroserpinin tutkiminen autismiehdokasgeeninä

Ehdotetaan pilottitutkimuksen suorittamista sen selvittämiseksi, vaikuttaako SERPINI1:n geneettinen vaihtelu idiopaattiseen autismiin. Tällaisten muunnelmien löytämisen mahdollisuuden maksimoimiseksi perseveration ja kielen viiveen endofenotyyppejä (yksinkertaisempia keskitason ominaisuuksia) käytetään valittaessa kaksikymmentä autistista multipleksistä (ja tarvittaessa singleplex-perhettä), joissa on idiopaattisia autistisia potilaita, jotka on arvioitu autismidiagnostiikkahaastattelussa. (ADI-R) ja heidän ydinperheensä (sisarukset ja heidän vanhempansa) tunnistavat tohtori Liptak ja tohtori Lebel Ms Klausnerin avustuksella ja rekrytoivat. Potilaat, joilla on tunnetuista syistä johtuva syndroomainen autismi, kuten hauras X-oireyhtymä, tuberkuloosiskleroosi, Downin oireyhtymä ja tyypin I neurofibromatoosi, suljetaan pois. Koko SERPINI1:tä koodaava alue (yhdeksän eksonia), yksi kiloemäs promoottorialuetta (Chen, 2007) ja vähintään 200 emäsparia kutakin eksonia reunustavaa intronia sekvensoidaan indeksitapauksessa ja tunnistettujen mutaatioiden erottelua tutkitaan perheiden sisällä. Kaikkia mutaatioita, jotka vaikuttavat hyviltä toiminnallisilta ehdokkailta, verrataan esiintymistiheydellä autististen ja kontrollipopulaatioiden kesken, jotta voidaan määrittää, voidaanko SERPINI1:n osaltaan vaikuttaa autismiin. Lisäksi tunnetut neuroserpin SNP:t, jotka tunnistettiin Hapmap-projektin kautta (www.hapmap.org) tutkitaan ja testataan todisteiden siirron vääristymisestä/epätasapainosta kytkentä-/assosiaatioanalyysillä. Tämän alustavan kokeen tuloksista riippuen ehdotetaan, että myöhemmin sekvensoidaan vielä 80 paikallista autismipotilasta (enintään 100 potilasta). Lisätutkimukset suoritettaisiin jatkotutkimuksina muiden aivoissa ilmentyneiden serpiinien geenien sekvensoimiseksi samalla tavalla; Plasminogeeniaktivaattori 1, PA1, SERPINE1, joka sijaitsee IMGSAC-tutkimuksessa (Lamb, 2002) havaittu MLS-kytkentähuippu kohdassa 7q22.1, kun taas proteinaasi neksiini 1, PN1 SERPINE2 kohdassa 2q36.1, lähellä aiemmin tunnistettuja kytkentäpiikkejä (Autism Genome Project Consortium 2007) ja mahdollisesti niiden oletetut seriiniproteaasikohteet (tPA kohdassa 8p11.21 ja uPA kohdassa 10q22.2) ja ylävirran neuroserpiiniaktivaattorit (ALK6, AMH ja BMP2) (Lebeurrier, 2008). tPA:n ilmentymistä lisäävät tapahtumat, jotka vaativat synaptista plastisuutta (Yepes, 2002) ja tehostavat NMDA-reseptorin signalointia pilkkomalla sen NR1-alayksikkö (Pawlack, 2002). Kaikkia kiinnostavia johtopäätöksiä etsitään hankkimalla lisänäytteitä Autism Genetic Resource Exchangesta (AGRE) (www.agre.org), joka on julkisesti saatavilla oleva fenotyyppitietojen ja biomateriaalien lähde, joka tarjoaa diagnostista tietoa ja DNA:ta 100:sta multiplex ASD-perheestä. .