Investigación de Neuroserpina como un gen candidato para el autismo

Se propone realizar un estudio piloto para preguntar si la variación genética en SERPINI1 está contribuyendo al autismo idiopático. Para maximizar la posibilidad de encontrar tales variantes, los endofenotipos de perseveración y retraso del lenguaje (rasgos intermedios más simples) se utilizarán para seleccionar veinte familias autistas múltiples (y si es necesario, simples) con pacientes autistas idiopáticos que han sido evaluados con la Entrevista de Diagnóstico del Autismo revisada. (ADI-R) y sus familias nucleares (hermanos y sus padres) serán identificados por el Dr. Liptak y el Dr. Lebel con la ayuda de la Sra. Klausner y reclutados. Se excluirán los pacientes con autismo sindrómico debido a causas conocidas como el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa, el síndrome de Down y la neurofibromatosis tipo I. Toda la región codificante de SERPINI1 (nueve exones), una kilobase de la región promotora (Chen, 2007) y al menos 200 pb del intrón que flanquea cada exón se secuenciarán en un caso índice y se investigará la segregación de las mutaciones identificadas dentro de las familias. Todas las mutaciones que parecen ser buenas candidatas funcionales se compararán en frecuencia entre las poblaciones autistas y de control para determinar si se puede argumentar que SERPINI1 podría estar contribuyendo al autismo. Además, los SNP de neuroserpina conocidos identificados a través del proyecto Hapmap (www.hapmap.org) serán investigados y probados en busca de evidencia de distorsión/desequilibrio de transmisión mediante análisis de vinculación/asociación. En función de los resultados de este experimento inicial, se propone secuenciar posteriormente hasta 80 pacientes autistas locales más (máximo de 100 pacientes). Se realizarían estudios adicionales como estudios de seguimiento para secuenciar de manera similar los genes de otras serpinas expresadas en el cerebro; Activador de plasminógeno 1, PA1, SERPINE1 ubicado en el pico de enlace MLS en 7q22.1 visto en el estudio IMGSAC (Lamb, 2002) mientras que Proteinase nexin 1, PN1 SERPINE2 en 2q36.1, cerca de picos de enlace previamente identificados (consorcio Autism Genome Project, 2007) y potencialmente sus posibles objetivos de serina proteasa (tPA en 8p11.21 y uPA en 10q22.2) y los activadores de neuroserpina corriente arriba (ALK6, AMH y BMP2) (Lebeurrier, 2008). La expresión de tPA aumenta por eventos que requieren plasticidad sináptica (Yepes, 2002) y mejora la señalización del receptor NMDA mediante la escisión de su subunidad NR1 (Pawlack, 2002). Todas las pistas interesantes se buscarán mediante la obtención de muestras adicionales del Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) (www.agre.org), un recurso disponible públicamente de datos fenotípicos y biomateriales que proporciona información de diagnóstico y ADN de 100 familias de ASD multiplex. .