Fase 2A undersøgelse af GM 608 i mild til moderat Parkinsons sygdom (GAP-PD)

Baggrund Undersøgelseslægemidlet GM608 er et syntetisk oligopeptid indeholdende 6 aminosyrer med en sekvens, der er identisk med et af de aktive steder af human motoneuronotrofisk faktor (MNTF), også omtalt som GM6 i undersøgelser. MNTF er et nyt humant endogent neurotrofin i udviklingsstadiet til nervesystemet med en specifik human kromosomplacering.

Efterforskernes prækliniske dyrestudie har vist, at intravenøst ​​injiceret GM608 er i stand til at trænge ind i blod-hjerne-barrieren og komme ind i hjernen. GM608 har vist neurobeskyttelse i en række forskellige in vitro- og dyremodeller af adskillige sygdomme i centralnervesystemet (CNS), herunder iskæmisk slagtilfælde, rygmarvsskade, Parkinsons sygdom (PD), amyotrop lateral sklerose (ALS), multipel sklerose (MS), Alzheimers sygdom (AD) og Huntington sygdom (HD). Især 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) og 6-hydroxydopamin (6-OHDA) musemodellen for PD viste alle, at GM608 har neurobeskyttende virkning. GM608 forbedrede også neuroncelleoverlevelsen meget betydeligt i cerebrospinalvæsken (CSF) hos patienter med Huntingtons sygdom, MS, slagtilfælde, Parkinson, Alzheimer og ALS.

Dette pilotforsøg er designet til at teste proof of princippet, dvs. afgøre, om en 2-ugers behandling med dette middel kan genoprette de ikke-fungerende nigrale dopaminerge neuroner i PD over en 3-måneders periode, hvor den placebo-behandlede arm forventes at have lidt eller ingen forværring af den samlede UPDRS-score sammenlignet med baseline. Et klinisk fase 1 studie er blevet afsluttet. Fase 1-forsøgets primære mål er at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten og at etablere de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af GM608 ved 0,5, 1,5 og 5,0 mg/kg administreret som en enkelt bolus intravenøs dosis til mennesker og efter 3 på hinanden følgende daglige doser af GM608 ved den højeste sikre og tolererede dosis på 5,0 mg/kg. Fase 1-studiet fastslog, at 3 på hinanden følgende daglige doser på 5,0 mg/kg GM602 er sikre og tolererede.

Virkningsmekanisme Motoneuronotrofisk faktor (MNTF) er meget specifik for det menneskelige nervesystem. Det udtrykkes hurtigt i løbet af det første trimester af menneskelig fosterudvikling, og topper i uge ni. MNTF er et udviklingsstadieregulerende (antisense) neuro-signalmolekyle, der binder perfekt til meget specifikke receptorer. Ved at bruge In Silico Analysis identificerede og udviklede Genervon som lægemiddelkandidat et af de aktive steder i MNTF, en analog af seks aminosyrer ved navn GM608.

I efterforskernes test for effektivitet i Parkinsons sygdom MPTP og 6-OHDA dyremodeller viste GM608 en dosisafhængig svækkelse af PD i musene med 20 mg/kg, der viste den mest effektive. Adfærdsmæssig, biokemisk og histologisk analyse demonstrerede svækkelsen, hvilket illustrerer en unik effekt for GM608 i PD. Disse data tyder på, at GM608 er effektiv i musemodellen af ​​PD efter IV-injektion og kan være en potentiel behandling for PD-patienter.

I efterforskernes in vitro-studie i Parkinsons sygdom ophævede behandling med wortmannin (PI3K-hæmmer) de beskyttende virkninger af GM608 på SH-SY5Y (en neuroblastomcellelinje populær til at studere neurovidenskab), som blev udsat for salsolinoleksponering i 24 timer. Resultaterne antydede, at GM608 kan fungere gennem phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) vej, som er en vigtig vej i neuronale sygdomme.

Selvom den neurobeskyttende mekanisme i hvert af dyreforsøgene ikke er velforstået, antager efterforskerne, at GM608 reagerer på specifikke nødsignaler overalt fra det menneskelige nervesystem gennem en fælles underliggende mekanisme ved at udløse specifikke vej(er), muligvis gennem PI3-vejen og andre veje, der beskytter neurale væv ved at øge eller formindske specifikke gen(er) udtryk.

Dette er et enkeltcenter, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt og placebokontrolleret pilotstudie, der involverer 6 forsøgspersoner, der ikke er på nogen dopaminerg medicin (dvs. levodopa eller dopaminagonist). Forsøgspersoner vil blive randomiseret 2:1 i en af ​​to behandlingsarme: (1) 4 forsøgspersoner vil modtage i.v. injektioner af GM608 og (2) 2 forsøgspersoner vil modtage en matchende placebo. Progression af klinisk PD vil blive vurderet ved hjælp af UPDRS over 12 uger. Sikkerhed og tolerabilitet vil også blive sammenlignet mellem behandlet gruppe og placebogruppe.

Der vil være 2 ugers aktiv behandling, efterfulgt af 10 ugers vurdering uden aktiv behandling. I løbet af den 2-ugers aktive behandlingsfase vil hver forsøgsperson modtage en IV bolusinjektion én gang dagligt tre gange om ugen i løbet af disse 2 uger, i alt seks injektioner. Forsøgspersoner vil blive evalueret af UPDRS ved screening, ved baseline og slutningen af ​​uge 2 (ved besøg 6 efter dosering), 6 og 12. Studievarigheden for hvert fag er 12 uger.