Studie fáze 2A GM 608 u mírné až středně těžké Parkinsonovy choroby (GAP-PD)

Pozadí Výzkumný lék GM608 je syntetický oligopeptid obsahující 6 aminokyselin se sekvencí identickou s jedním z aktivních míst lidského motoneuronotropního faktoru (MNTF), ve studiích také označovaného jako GM6. MNTF je nový lidský endogenní neurotrofin ve vývojovém stádiu pro nervový systém se specifickou lokalizací lidského chromozomu.

Předklinická studie na zvířatech prokázala, že intravenózně podaný GM608 je schopen proniknout hematoencefalickou bariérou a vstoupit do mozku. GM608 prokázal neuroprotekci v různých in vitro a zvířecích modelech řady onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně ischemické mrtvice, poranění míchy, Parkinsonovy choroby (PD), amyotropní laterální sklerózy (ALS), roztroušené sklerózy (MS), Alzheimerovy choroby nemoc (AD) a Huntingtonova nemoc (HD). Zejména myší model 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) a 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) pro PD ukázal, že GM608 má neuroprotektivní účinek. GM608 také velmi významně zvýšil přežití neuronových buněk v mozkomíšním moku (CSF) pacientů s Huntingtonovou chorobou, RS, mrtvicí, Parkinsonovou, Alzheimerovou a ALS.

Tato pilotní studie je navržena tak, aby otestovala princip principu, tj. určila, zda 2týdenní léčba tímto činidlem může obnovit nefunkční nigrální dopaminergní neurony u PD po dobu 3 měsíců, během nichž se očekává, že rameno léčené placebem bude mít malé nebo žádné zhoršení celkového skóre UPDRS ve srovnání s výchozí hodnotou. Byla dokončena 1. fáze klinické studie. Primárním cílem studie fáze 1 je stanovit bezpečnost a snášenlivost a stanovit farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti GM608 v dávkách 0,5, 1,5 a 5,0 mg/kg podávaných jako jediná bolusová intravenózní dávka u lidských subjektů a po 3 po sobě jdoucích denních dávkách GM608 v nejvyšší bezpečné a tolerované dávce 5,0 mg/kg. Studie fáze 1 prokázala, že 3 po sobě jdoucí denní dávky 5,0 mg/kg GM602 jsou bezpečné a tolerované.

Mechanismus účinku Motoneuronotropní faktor (MNTF) je vysoce specifický pro lidský nervový systém. Je rychle exprimován během prvního trimestru lidského fetálního vývoje, s vrcholem v devátém týdnu. MNTF je regulační (antisense) neuro-signalizační molekula ve vývojovém stádiu, která se dokonale váže na velmi specifické receptory. Genervon pomocí analýzy In Silico identifikoval a vyvinul jako kandidáta na léčivo jedno z aktivních míst MNTF, analogu šesti aminokyselin s názvem GM608.

Při testování účinnosti na zvířecích modelech MPTP a 6-OHDA při Parkinsonově chorobě prokázal GM608 na dávce závislý útlum PD u myší, přičemž nejúčinnější bylo 20 mg/kg. Behaviorální, biochemická a histologická analýza prokázala útlum, který ilustruje jedinečný účinek GM608 u PD. Tato data naznačují, že GM608 je účinný v myším modelu PD po IV injekci a může být potenciální léčbou pacientů s PD.

Ve studii výzkumníků in vitro u Parkinsonovy choroby léčba wortmanninem (inhibitor PI3K) zrušila ochranné účinky GM608 na buňky SH-SY5Y (neuroblastomová buněčná linie oblíbená ve studiu neurověd), které byly vystaveny působení salsolinolu po dobu 24 hodin. Výsledky naznačují, že GM608 může fungovat prostřednictvím dráhy fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), která je důležitou dráhou u neuronových onemocnění.

Ačkoli neuroprotektivní mechanismus v každé ze studií na zvířatech není dobře pochopen, vědci předpokládají, že GM608 reaguje na specifický tísňový signál kdekoli z lidského nervového systému prostřednictvím společného základního mechanismu spuštěním specifické dráhy (cest), pravděpodobně prostřednictvím dráhy PI3 a jiné dráhy, které chrání nervové tkáně zvýšením nebo snížením exprese specifického genu (genů).

Jedná se o jednocentrovou, prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou pilotní studii zahrnující 6 subjektů, které neužívají žádnou dopaminergní medikaci (tj. levodopa nebo agonista dopaminu). Subjekty budou randomizovány 2:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen: (1) 4 subjekty dostanou i.v. injekce GM608 a (2) 2 subjekty dostanou odpovídající placebo. Progrese klinické PD bude hodnocena pomocí UPDRS během 12 týdnů. Bezpečnost a snášenlivost bude také porovnána mezi léčenou skupinou a skupinou s placebem.

Budou následovat 2 týdny aktivní léčby, po kterých bude následovat 10 týdnů hodnocení bez aktivní léčby. Během 2týdenní aktivní léčebné fáze bude každý subjekt dostávat jednu IV bolusovou injekci jednou denně třikrát týdně během těchto 2 týdnů, celkem šest injekcí. Subjekty budou hodnoceny pomocí UPDRS při screeningu, na začátku a na konci týdnů 2 (při návštěvě 6 po dávkování), 6 a 12. Délka studie pro každý subjekt je 12 týdnů.