Fase 2A-studie van GM 608 bij milde tot matige ziekte van Parkinson (GAP-PD)

Achtergrond Het onderzoeksgeneesmiddel GM608 is een synthetisch oligopeptide dat 6 aminozuren bevat met een sequentie die identiek is aan een van de actieve plaatsen van de menselijke Motoneuronotrofische factor (MNTF), in studies ook wel GM6 genoemd. MNTF is een nieuwe menselijke endogene neurotrofine in de ontwikkelingsfase voor het zenuwstelsel met een specifieke menselijke chromosoomlocatie.

De preklinische dierstudie van de onderzoekers heeft aangetoond dat intraveneus geïnjecteerd GM608 de bloed-hersenbarrière kan doordringen en de hersenen kan binnendringen. GM608 heeft neuroprotectie aangetoond in een verscheidenheid aan in vitro en diermodellen van talrijke ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder ischemische beroerte, ruggenmergletsel, de ziekte van Parkinson (PD), amyotrope laterale sclerose (ALS), multiple sclerose (MS), de ziekte van Alzheimer Ziekte (AD) en de ziekte van Huntington (HD). Met name het 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) en 6-hydroxydopamine (6-OHDA) muismodel voor PD toonden allemaal aan dat GM608 een neuroprotectief effect heeft. GM608 verbeterde ook zeer significant de overleving van neuronencellen in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van patiënten met de ziekte van Huntington, MS, beroerte, Parkinson, Alzheimer en ALS.

Deze proefstudie is bedoeld om het principe te testen, d.w.z. om te bepalen of een behandeling van 2 weken met dit middel de niet-functionerende nigrale dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson kan herstellen gedurende een periode van 3 maanden, gedurende welke de met placebo behandelde arm naar verwachting weinig of geen verslechtering van de totale UPDRS-score in vergelijking met de uitgangswaarde. Een fase 1 klinisch onderzoek is afgerond. Het primaire doel van het Fase 1-onderzoek is het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het vaststellen van de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van GM608 bij 0,5, 1,5 en 5,0 mg/kg toegediend als een enkelvoudige intraveneuze bolusdosis bij menselijke proefpersonen en na 3 opeenvolgende dagelijkse doses van GM608 bij de hoogst veilige en getolereerde dosis van 5,0 mg/kg. De fase 1-studie stelde vast dat 3 opeenvolgende dagelijkse doses van 5,0 mg/kg GM602 veilig zijn en worden verdragen.

Werkingsmechanisme Motoneuronotrofische factor (MNTF) is zeer specifiek voor het menselijk zenuwstelsel. Het komt snel tot uiting tijdens het eerste trimester van de ontwikkeling van de menselijke foetus, met een piek in week negen. MNTF is een regulerend (antisense) neurosignaleringsmolecuul in de ontwikkelingsfase dat zich perfect bindt aan zeer specifieke receptoren. Met behulp van In Silico-analyse identificeerde en ontwikkelde Genervon een van de actieve sites van MNTF, een analoog van zes aminozuren genaamd GM608, als een kandidaat-geneesmiddel.

Bij het testen van de onderzoekers op werkzaamheid in MPTP van de ziekte van Parkinson en 6-OHDA-diermodellen, toonde GM608 een dosisafhankelijke verzwakking van PD in de muizen waarbij 20 mg/kg het meest werkzaam bleek. Gedrags-, biochemische en histologische analyse toonden de verzwakking aan die een uniek effect illustreert voor GM608 in PD. Deze gegevens suggereren dat GM608 effectief is in het muismodel van PD na IV-injectie en mogelijk een mogelijke behandeling is voor PD-patiënten.

In het in vitro onderzoek van de onderzoekers naar de ziekte van Parkinson deed de behandeling met wortmannine (PI3K-remmer) de beschermende effecten van GM608 op SH-SY5Y-cellen (een neuroblastoomcellijn die populair is bij het bestuderen van de neurowetenschappen) teniet, die gedurende 24 uur werden blootgesteld aan salsolinol. De resultaten suggereerden dat GM608 mogelijk werkt via de fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-route die een belangrijke route is bij neuronale ziekten.

Hoewel het neuroprotectieve mechanisme in elk van de dierstudies niet goed wordt begrepen, veronderstellen de onderzoekers dat GM608 overal in het menselijk zenuwstelsel reageert op een specifiek noodsignaal via een gemeenschappelijk onderliggend mechanisme door specifieke paden te triggeren, mogelijk via de PI3-route en andere routes die neurale weefsels beschermen door specifieke gen-expressies te verhogen of te verlagen.

Dit is een single-center, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde pilotstudie met 6 proefpersonen die geen dopaminerge medicatie gebruikten (d.w.z. levodopa of dopamine-agonist). Proefpersonen worden 2:1 gerandomiseerd in een van de twee behandelingsarmen: (1) 4 proefpersonen krijgen i.v. injecties van GM608 en (2) 2 proefpersonen krijgen een bijpassende placebo. De voortgang van de klinische PD zal gedurende 12 weken worden beoordeeld met behulp van de UPDRS. De veiligheid en verdraagbaarheid zullen ook worden vergeleken tussen de behandelde groep en de placebogroep.

Er zal 2 weken actieve behandeling zijn, gevolgd door 10 weken beoordeling zonder actieve behandeling. Tijdens de actieve behandelingsfase van 2 weken krijgt elke proefpersoon gedurende deze 2 weken één keer per dag één intraveneuze bolusinjectie gedurende drie keer per week, in totaal zes injecties. Proefpersonen zullen worden beoordeeld door UPDRS bij screening, bij baseline en aan het einde van week 2 (bij bezoek 6 na dosering), 6 en 12. De studieduur per vak is 12 weken.