Fase 2A-studie av GM 608 i mild til moderat Parkinsons sykdom (GAP-PD)

Bakgrunn Undersøkelsesmedisinen GM608 er et syntetisk oligopeptid som inneholder 6 aminosyrer med en sekvens som er identisk med en av de aktive setene til human motoneuronotrofisk faktor (MNTF), også referert til som GM6 i studier. MNTF er et nytt humant endogent nevrotrofin i utviklingsstadiet for nervesystemet med en spesifikk human kromosomplassering.

Etterforskernes prekliniske dyrestudie har vist at intravenøst ​​injisert GM608 er i stand til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren og komme inn i hjernen. GM608 har vist nevrobeskyttelse i en rekke in vitro- og dyremodeller av en rekke sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), inkludert iskemisk hjerneslag, ryggmargsskade, Parkinsons sykdom (PD), amyotrop lateral sklerose (ALS), multippel sklerose (MS), Alzheimers Sykdom (AD) og Huntington sykdom (HD). Spesielt 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) og 6-hydroksydopamin (6-OHDA) musemodell for PD viste alle at GM608 har nevrobeskyttende effekt. GM608 forbedret også nevroncelleoverlevelsen svært betydelig i cerebrospinalvæsken (CSF) hos pasienter med Huntingtons sykdom, MS, hjerneslag, Parkinson, Alzheimer og ALS.

Denne pilotforsøket er utformet for å teste prinsippbevis, dvs. avgjøre om en 2-ukers behandling med dette middelet kan gjenopprette de ikke-fungerende nigrale dopaminerge nevronene i PD over en 3 måneders periode, hvor den placebobehandlede armen forventes å ha lite eller ingen forverring av den totale UPDRS-skåren sammenlignet med baseline. En klinisk fase 1 studie er fullført. Fase 1-studiens primære mål er å bestemme sikkerheten og tolerabiliteten og å etablere de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til GM608 ved 0,5, 1,5 og 5,0 mg/kg administrert som en enkelt bolus intravenøs dose til mennesker og etter 3 påfølgende daglige doser av GM608 ved den høyeste sikre og tolererte dosen på 5,0 mg/kg. Fase 1-studien fastslo at 3 påfølgende daglige doser på 5,0 mg/kg GM602 er trygge og tolereres.

Virkningsmekanisme Motoneuronotrofisk faktor (MNTF) er svært spesifikk for det menneskelige nervesystemet. Det uttrykkes raskt i løpet av første trimester av menneskelig fosterutvikling, og topper seg ved uke ni. MNTF er et utviklingsstadiumregulerende (antisense) nevro-signalmolekyl som binder seg perfekt på svært spesifikke reseptorer. Ved å bruke In Silico Analysis identifiserte og utviklet Genervon som en medikamentkandidat et av de aktive stedene til MNTF, en analog av seks aminosyrer kalt GM608.

I etterforskernes testing for effekt i Parkinsons sykdom MPTP og 6-OHDA dyremodeller, viste GM608 en doseavhengig dempning av PD hos musene med 20 mg/kg som viste den mest effektive. Atferdsmessig, biokjemisk og histologisk analyse demonstrerte dempningen som illustrerer en unik effekt for GM608 i PD. Disse dataene tyder på at GM608 er effektiv i musemodellen av PD etter IV-injeksjon og kan være en potensiell behandling for PD-pasienter.

I etterforskernes in vitro-studie i Parkinsons sykdom, opphevet behandling med wortmannin (PI3K-hemmer) de beskyttende effektene av GM608 på SH-SY5Y (en nevroblastomcellelinje populær i studier av nevrovitenskap) celler som ble utsatt for salsolinoleksponering i 24 timer. Resultatene antydet at GM608 kan fungere gjennom fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-veien som er en viktig vei i nevronale sykdommer.

Selv om den nevrobeskyttende mekanismen i hver av dyrestudiene ikke er godt forstått, antar etterforskerne at GM608 reagerer på spesifikt nødsignal hvor som helst fra det menneskelige nervesystemet gjennom en felles underliggende mekanisme ved å utløse spesifikke vei(er), muligens gjennom PI3-banen og andre veier som beskytter nevrale vev ved å øke eller redusere spesifikke gen(er) uttrykk.

Dette er en enkeltsenter, prospektiv, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert pilotstudie, som involverer 6 personer som ikke bruker dopaminerge medisiner (dvs. levodopa eller dopaminagonist). Forsøkspersoner vil bli randomisert 2:1 til en av to behandlingsarmer: (1) 4 forsøkspersoner vil motta i.v. injeksjoner av GM608 og (2) 2 personer vil få en matchende placebo. Progresjon av klinisk PD vil bli vurdert ved hjelp av UPDRS over 12 uker. Sikkerhet og tolerabilitet vil også bli sammenlignet mellom behandlet og placebogruppe.

Det vil være 2 uker med aktiv behandling, etterfulgt av 10 ukers vurdering uten aktiv behandling. I løpet av den 2-ukers aktive behandlingsfasen vil hver pasient få én IV bolusinjeksjon én gang daglig tre ganger i uken i løpet av disse 2 ukene, for totalt seks injeksjoner. Forsøkspersonene vil bli evaluert av UPDRS ved screening, ved baseline og slutten av uke 2 (ved besøk 6 etter dosering), 6 og 12. Studievarigheten for hvert emne er 12 uker.