Исследование фазы 2A GM 608 при болезни Паркинсона легкой и средней степени тяжести (GAP-PD)

Исследуемый препарат GM608 представляет собой синтетический олигопептид, содержащий 6 аминокислот с последовательностью, идентичной одному из активных участков мотонейротрофического фактора человека (MNTF), также обозначаемого в исследованиях как GM6. MNTF представляет собой новый эндогенный нейротрофин нервной системы человека на стадии развития со специфическим расположением хромосом человека.

Доклиническое исследование исследователей на животных показало, что внутривенно введенный GM608 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и проникать в мозг. GM608 продемонстрировал нейропротективное действие в различных моделях in vitro и на животных при многочисленных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), включая ишемический инсульт, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотропный склероз (БАС), рассеянный склероз (РС), болезнь Альцгеймера. Болезнь (AD) и болезнь Гентингтона (HD). В частности, мышиная модель БП с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP) и 6-гидроксидофамином (6-OHDA) показала, что GM608 обладает нейропротекторным действием. GM608 также очень значительно повышал выживаемость нейронных клеток в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) пациентов с болезнью Гентингтона, рассеянным склерозом, инсультом, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и БАС.

Это экспериментальное исследование предназначено для проверки доказательства принципа, т. е. определения того, может ли 2-недельное лечение этим агентом восстановить нефункционирующие нигральные дофаминергические нейроны при БП в течение 3-месячного периода, в течение которого ожидается, что в группе, получавшей плацебо, будет мало или совсем не будет ухудшение общего балла UPDRS по сравнению с исходным уровнем. Завершена фаза 1 клинических испытаний. Основная цель исследования фазы 1 состоит в том, чтобы определить безопасность и переносимость, а также установить фармакокинетические и фармакодинамические свойства GM608 в дозах 0,5, 1,5 и 5,0 мг/кг, вводимых в виде однократной болюсной внутривенной дозы у людей и после 3 последовательных ежедневных доз GM608 в самой высокой безопасной и переносимой дозе 5,0 мг/кг. Исследование фазы 1 установило, что 3 последовательных ежедневных дозы 5,0 мг/кг GM602 безопасны и переносимы.

Механизм действия Мотонейронотрофический фактор (MNTF) высоко специфичен для нервной системы человека. Он быстро экспрессируется в течение первого триместра внутриутробного развития человека, достигая пика на девятой неделе. MNTF представляет собой регуляторную (антисмысловую) нейросигнальную молекулу на стадии развития, которая прекрасно связывается с очень специфическими рецепторами. С помощью анализа In Silico компания Genervon идентифицировала и разработала в качестве кандидата на лекарство один из активных центров MNTF, аналог шести аминокислот, названный GM608.

При тестировании исследователями эффективности на животных моделях MPTP и 6-OHDA при болезни Паркинсона GM608 продемонстрировал дозозависимое ослабление PD у мышей, при этом 20 мг/кг показали наибольшую эффективность. Поведенческий, биохимический и гистологический анализ продемонстрировал затухание, иллюстрирующее уникальный эффект GM608 при БП. Эти данные свидетельствуют о том, что GM608 эффективен в мышиной модели БП после внутривенной инъекции и может быть потенциальным средством для лечения пациентов с БП.

В исследовании исследователей болезни Паркинсона in vitro лечение вортманнином (ингибитором PI3K) отменяло защитное действие GM608 на клетки SH-SY5Y (линия клеток нейробластомы, популярная в изучении неврологии), которые подвергались воздействию сальсолинола в течение 24 часов. Результаты показали, что GM608 может функционировать через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), который является важным путем при заболеваниях нейронов.

Хотя нейропротекторный механизм в каждом из исследований на животных не совсем понятен, исследователи предполагают, что GM608 реагируют на специфический сигнал бедствия из любой точки нервной системы человека через общий основной механизм, запуская определенные пути, возможно, через путь PI3 и другие пути, которые защищают нервные ткани, увеличивая или уменьшая экспрессию определенных генов.

Это одноцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое пилотное исследование с участием 6 субъектов, не принимающих дофаминергические препараты (т. леводопа или агонист дофамина). Субъекты будут рандомизированы 2:1 в одну из двух групп лечения: (1) 4 субъекта будут получать в/в. инъекции GM608 и (2) 2 субъекта получат соответствующее плацебо. Прогрессирование клинической болезни Паркинсона будет оцениваться с использованием шкалы UPDRS в течение 12 недель. Безопасность и переносимость также будут сравниваться между группой, получавшей лечение, и группой, получавшей плацебо.

Будет 2 недели активного лечения, а затем 10 недель оценки без активного лечения. В течение 2-недельной активной фазы лечения каждый субъект будет получать одну внутривенную болюсную инъекцию один раз в день три раза в неделю в течение этих 2 недель, всего шесть инъекций. Субъекты будут оцениваться с помощью UPDRS при скрининге, на исходном уровне и в конце 2-й недели (при посещении 6 после введения дозы), 6-й и 12-й недель. Продолжительность исследования по каждому предмету составляет 12 недель.