軽度から中等度のパーキンソン病における GM 608 の第 2A 相試験 (GAP-PD)

背景 治験薬 GM608 は、研究では GM6 とも呼ばれるヒト運動神経栄養因子 (MNTF) の活性部位の 1 つと同一の配列を持つ 6 アミノ酸を含む合成オリゴペプチドです。 MNTF は、特定のヒト染色体位置を持つ神経系の新規ヒト内因性発達段階ニューロトロフィンです。

研究者らの前臨床動物研究は、静脈内注射された GM608 が血液脳関門を通過して脳に入ることができることを示しました。 GM608 は、虚血性脳卒中、脊髄損傷、パーキンソン病 (PD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症 (MS)、アルツハイマー病を含む多数の中枢神経系 (CNS) 疾患のさまざまな in vitro および動物モデルで神経保護を示しています。疾患 (AD) およびハンチントン病 (HD)。 特に、PD の 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) および 6-ヒドロキシドーパミン (6-OHDA) マウス モデルはすべて、GM608 が神経保護効果を有することを示しました。 GM608 はまた、ハンチントン病、MS、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、および ALS 患者の脳脊髄液 (CSF) におけるニューロン細胞の生存を非常に有意に高めました。

このパイロット試験は、原理の証明をテストするように設計されています。つまり、この薬剤による 2 週間の治療が、PD の機能していない黒質ドーパミン作動性ニューロンを 3 か月にわたって回復できるかどうかを判断します。ベースラインと比較して合計UPDRSスコアが悪化。 第 1 相臨床試験研究が完了しました。 第 1 相試験の主な目的は、安全性と忍容性を決定し、GM608 の 0.5、1.5、および 5.0 mg/kg をヒト被験者に 1 回のボーラス静脈内投与として投与し、3 日連続で5.0 mg/kg の安全で許容される最高用量の GM608。 第 1 相試験では、GM602 の 5.0 mg/kg の 3 回連続の毎日の投与が安全で許容されることが確立されました。

作用機序 運動神経栄養因子 (MNTF) は、人間の神経系に非常に特異的です。 ヒト胎児発育の最初の三半期に急速に発現し、9 週目にピークに達します。 MNTF は、非常に特異的な受容体に完全に結合する発達段階の調節 (アンチセンス) 神経シグナル伝達分子です。 Genervon は、In Silico 分析を使用して、GM608 と名付けられた 6 つのアミノ酸の類似体である MNTF の活性部位の 1 つを薬剤候補として特定し、開発しました。

パーキンソン病の MPTP および 6-OHDA 動物モデルにおける有効性に関する研究者らの試験では、GM608 はマウスで PD の用量依存的な減衰を示し、20 mg/kg が最も効果的であることを示しました。 行動学的、生化学的および組織学的分析により、PD における GM608 の独特の効果を示す減衰が示されました。 これらのデータは、GM608 が IV 注射後の PD のマウスモデルで有効であり、PD 患者の潜在的な治療法である可能性があることを示唆しています。

研究者らのパーキンソン病の in vitro 研究では、ワートマニン (PI3K 阻害剤) による治療により、サルソリノールに 24 時間さらされた SH-SY5Y (神経科学の研究で一般的な神経芽腫細胞株) 細胞に対する GM608 の保護効果が無効になりました。 結果は、GM608 が神経疾患の重要な経路であるホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) 経路を介して機能する可能性があることを示唆しています。

動物実験のそれぞれにおける神経保護メカニズムは十分に理解されていませんが、研究者は、GM608 が、おそらく PI3 経路と特定の遺伝子の発現を増加または減少させることによって神経組織を保護する他の経路。

これは、ドーパミン作動薬（すなわち、 レボドパまたはドーパミンアゴニスト）。 被験者は、2つの治療群のいずれかに2：1で無作為に割り付けられます。 GM608 の注射および (2) 2 人の被験者は、対応するプラセボを受け取ります。 臨床PDの進行は、12週間にわたってUPDRSを使用して評価されます。 安全性と忍容性も、治療群とプラセボ群の間で比較されます。

2週間の積極的な治療と、その後の積極的な治療なしでの10週間の評価があります。 2週間の積極的な治療段階では、各被験者は、この2週間で1日1回、週に3回、合計6回のIVボーラス注射を受けます。 被験者は、スクリーニング時、ベースライン時、および2週目の終わり（投薬後の来院6時）、6時、および12時にUPDRSによって評価されます。 各被験者の研究期間は 12 週間です。