A GM 608 2A fázisú vizsgálata enyhe és közepesen súlyos Parkinson-kórban (GAP-PD)

Háttér A GM608 vizsgálati gyógyszer egy szintetikus oligopeptid, amely 6 aminosavat tartalmaz, amelynek szekvenciája megegyezik a humán Motoneuronotrophic Factor (MNTF) egyik aktív helyével, amelyet a vizsgálatokban GM6-nak is neveznek. Az MNTF egy új, humán endogén fejlődési stádiumú neurotrofin az idegrendszer számára, specifikus emberi kromoszómával.

A kutatók preklinikai állatkísérletei kimutatták, hogy az intravénásan injektált GM608 képes áthatolni a vér-agy gáton, és bejutni az agyba. A GM608 számos központi idegrendszeri (CNS) betegség számos in vitro és állatmodelljében mutatott ki neuroprotektív hatást, beleértve az ischaemiás stroke-ot, a gerincvelő-sérülést, a Parkinson-kórt (PD), az amiotróp laterális szklerózist (ALS), a szklerózis multiplexet (MS), az Alzheimer-kórt. betegség (AD) és Huntington-kór (HD). Közelebbről, az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) és a 6-hidroxidopamin (6-OHDA) PD egérmodellje mind azt mutatta, hogy a GM608 neuroprotektív hatással rendelkezik. A GM608 a Huntington-kórban, SM-ben, Stroke-ban, Parkinson-kórban, Alzheimer-kórban és ALS-ben szenvedő betegek agy-gerincvelői folyadékában (CSF) is jelentősen javította a neuronsejtek túlélését.

Ezt a kísérleti kísérletet az alapelv bizonyításának tesztelésére tervezték, vagyis annak meghatározására, hogy egy 2 hetes kezelés ezzel a szerrel képes-e helyreállítani a nem működő nigrális dopaminerg neuronokat PD-ben egy 3 hónapos időszak alatt, amely alatt a placebóval kezelt karban várhatóan kevés, vagy egyáltalán nem. a teljes UPDRS pontszám romlása az alapvonalhoz képest. Az 1. fázisú klinikai vizsgálati tanulmány befejeződött. Az 1. fázisú vizsgálat elsődleges célja a GM608 biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása, valamint a GM608 farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságainak megállapítása 0,5, 1,5 és 5,0 mg/ttkg dózisban egyszeri intravénás adagban humán alanyoknál, valamint 3 egymást követő napi adag után. GM608 a legmagasabb biztonságos és tolerálható 5,0 mg/kg dózisban. Az 1. fázisú vizsgálat megállapította, hogy 3 egymást követő napi 5,0 mg/kg GM602 adag biztonságos és tolerálható.

Hatásmechanizmus A Motoneuronotróf faktor (MNTF) erősen specifikus az emberi idegrendszerre. Gyorsan expresszálódik az emberi magzati fejlődés első trimeszterében, csúcspontja a kilencedik héten. Az MNTF egy fejlődési stádiumban lévő szabályozó (antiszensz) neuro-jeladó molekula, amely tökéletesen kötődik nagyon specifikus receptorokhoz. Az In Silico Analysis segítségével a Genervon azonosította és gyógyszerjelöltként fejlesztette ki az MNTF egyik aktív helyét, amely hat aminosav analógja, GM608.

A Parkinson-kór MPTP- és 6-OHDA-állatmodelljeire vonatkozó hatásosság vizsgálata során a GM608 dózisfüggő PD-gyengülést mutatott ki egerekben, 20 mg/kg a leghatékonyabb. Viselkedési, biokémiai és szövettani analízis kimutatta a gyengülést, amely a GM608 egyedülálló hatását szemlélteti PD-ben. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a GM608 hatásos a PD egérmodelljében intravénás injekció után, és potenciális kezelés lehet PD betegek számára.

A kutatók Parkinson-kórban végzett in vitro vizsgálatában a wortmanninnal (PI3K inhibitor) végzett kezelés megszüntette a GM608 védőhatásait az SH-SY5Y (az idegtudományok tanulmányozásában népszerű neuroblasztóma sejtvonal) sejteken, amelyeket 24 órán keresztül szalsolinol-expozíciónak vetettek ki. Az eredmények arra utalnak, hogy a GM608 a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) útvonalon keresztül működhet, amely fontos útvonal az idegrendszeri betegségekben.

Bár a neuroprotektív mechanizmusok mindegyik állatkísérletben nem teljesen ismertek, a kutatók azt feltételezik, hogy a GM608 az emberi idegrendszerből bárhonnan reagál specifikus vészjelzésekre egy közös mögöttes mechanizmuson keresztül, specifikus útvonal(ok) kiváltásával, esetleg a PI3 útvonalon és egyéb útvonalak, amelyek védik az idegszöveteket azáltal, hogy növelik vagy csökkentik a specifikus gén(ek) expresszióját.

Ez egy egyközpontú, prospektív, randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat, amelyben 6 olyan alany vesz részt, akik nem szednek semmilyen dopaminerg gyógyszert (pl. levodopa vagy dopamin agonista). Az alanyokat 2:1 arányban randomizálják a két kezelési kar egyikébe: (1) 4 alany kap i.v. GM608 injekciók és (2) 2 alany megfelelő placebót kap. A klinikai PD progresszióját UPDRS segítségével értékeljük 12 héten keresztül. A biztonságosságot és a tolerálhatóságot a kezelt és a placebocsoport között is összehasonlítják.

2 hét aktív kezelés következik, majd 10 hét aktív kezelés nélkül. A 2 hetes aktív kezelési szakaszban minden alany naponta egyszer kap egy IV bolus injekciót heti háromszor ezen 2 hét alatt, összesen hat injekciót. Az alanyokat UPDRS értékeli a szűréskor, a kiinduláskor és a 2. hét végén (az adagolás utáni 6. vizitnél), a 6. és a 12. hét végén. A tanulmányi idő minden tantárgy esetében 12 hét.