Estudio de fase 2A de GM 608 en la enfermedad de Parkinson de leve a moderada (GAP-PD)

Antecedentes El fármaco en investigación GM608 es un oligopéptido sintético que contiene 6 aminoácidos con una secuencia idéntica a uno de los sitios activos del factor motoneuronotrófico humano (MNTF), también denominado GM6 en los estudios. MNTF es una nueva neurotrofina en etapa de desarrollo endógena humana para el sistema nervioso con una ubicación específica en el cromosoma humano.

El estudio preclínico en animales de los investigadores ha demostrado que el GM608 inyectado por vía intravenosa es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica y entrar en el cerebro. GM608 ha demostrado neuroprotección en una variedad de modelos animales e in vitro de numerosas enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC) que incluyen accidente cerebrovascular isquémico, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis lateral amiotrópica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad de Alzheimer Enfermedad (AD) y Enfermedad de Huntington (HD). En particular, el modelo de ratón de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para la enfermedad de Parkinson mostró que GM608 tiene un efecto neuroprotector. GM608 también mejoró la supervivencia de las células neuronales de manera muy significativa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con enfermedad de Huntington, EM, accidente cerebrovascular, Parkinson, Alzheimer y ELA.

Este ensayo piloto está diseñado para probar el principio, es decir, determinar si un tratamiento de 2 semanas con este agente puede restaurar las neuronas dopaminérgicas nigrales que no funcionan en la EP durante un período de 3 meses, durante el cual se espera que el brazo tratado con placebo tenga poco o nada. empeoramiento de la puntuación UPDRS total en comparación con el valor inicial. Se ha completado un estudio de ensayo clínico de fase 1. El objetivo principal del ensayo de fase 1 es determinar la seguridad y la tolerabilidad y establecer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de GM608 a 0,5, 1,5 y 5,0 mg/kg administrados como una dosis intravenosa en bolo único en sujetos humanos y después de 3 dosis diarias consecutivas de GM608 a la dosis más alta segura y tolerada de 5,0 mg/kg. El estudio de Fase 1 estableció que 3 dosis diarias consecutivas de 5,0 mg/kg de GM602 son seguras y toleradas.

Mecanismo de acción El factor motoneuronotrófico (MNTF) es muy específico del sistema nervioso humano. Se expresa rápidamente durante el primer trimestre del desarrollo fetal humano, alcanzando su punto máximo en la semana nueve. MNTF es una molécula de neuroseñalización reguladora (antisentido) de la etapa de desarrollo que se une perfectamente a receptores muy específicos. Mediante análisis in silico, Genervon identificó y desarrolló como candidato a fármaco uno de los sitios activos de MNTF, un análogo de seis aminoácidos denominado GM608.

En las pruebas de eficacia de los investigadores en modelos animales de MPTP y 6-OHDA para la enfermedad de Parkinson, GM608 demostró una atenuación de la EP dependiente de la dosis en los ratones, siendo 20 mg/kg la más eficaz. El análisis de comportamiento, bioquímico e histológico demostró la atenuación que ilustra un efecto único para GM608 en la enfermedad de Parkinson. Estos datos sugieren que GM608 es eficaz en el modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson después de la inyección IV y puede ser un tratamiento potencial para los pacientes con enfermedad de Parkinson.

En el estudio in vitro de los investigadores en la enfermedad de Parkinson, el tratamiento con wortmannin (inhibidor de PI3K) anuló los efectos protectores de GM608 en las células SH-SY5Y (una línea celular de neuroblastoma popular en el estudio de la neurociencia) que fueron expuestas a salsolinol durante 24 horas. Los resultados sugirieron que GM608 puede funcionar a través de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), que es una vía importante en las enfermedades neuronales.

Aunque el mecanismo neuroprotector en cada uno de los estudios con animales no se comprende bien, los investigadores plantean la hipótesis de que GM608 responde a una señal de angustia específica en cualquier parte del sistema nervioso humano a través de un mecanismo subyacente común al activar vías específicas, posiblemente a través de la vía PI3 y otras vías que protegen los tejidos neurales al aumentar o disminuir la expresión de genes específicos.

Este es un estudio piloto de un solo centro, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que participaron 6 sujetos que no tomaban ningún medicamento dopaminérgico (es decir, levodopa o agonista dopaminérgico). Los sujetos serán aleatorizados 2:1 en uno de los dos brazos de tratamiento: (1) 4 sujetos recibirán i.v. inyecciones de GM608 y (2) 2 sujetos recibirán un placebo equivalente. La progresión de la EP clínica se evaluará mediante la UPDRS durante 12 semanas. La seguridad y la tolerabilidad también se compararán entre el grupo tratado y el de placebo.

Habrá 2 semanas de tratamiento activo, seguidas de 10 semanas de evaluación sin tratamiento activo. Durante la fase de tratamiento activo de 2 semanas, cada sujeto recibirá una inyección en bolo IV una vez al día durante tres veces a la semana durante estas 2 semanas para un total de seis inyecciones. Los sujetos serán evaluados por UPDRS en la selección, al inicio y al final de las semanas 2 (en la visita 6 después de la dosificación), 6 y 12. La duración del estudio para cada sujeto es de 12 semanas.