Sikkerhed og effektivitet af intravenøs Trappsol Cyclo (HPBCD) hos Niemann-Pick Type C-patienter

Det planlagte studie er designet som et fase I/II, dobbeltblindt, randomiseret, multicenter, parallelgruppestudie baseret på information og data tilgængelige fra administrationen af ​​Trappsol Cyclo via compassionate/named patient use hos patienter med NPC-1 og data om andre cyclodextrinprodukter i den videnskabelige litteratur.

Undersøgelsen består af to faser. Det primære formål med trin 1 er at sammenligne plasmafarmakokinetikken for tre forskellige doser IV Trappsol Cyclo i forebyggelse/forsinkelse af NPC-1-progression. Sekundære mål omfatter undersøgelse af Hydroxypropyl Beta Cyclodextrin (HP-β-CD)-effekten af ​​tre forskellige doser af IV Trappsol Cyclo på serum og lymfocytiske markører for kolesterolmetabolisme (stadier 1 og 2) og evaluering af koncentrationer i cerebrospinalvæsken (CSF) efter intravenøs (IV) administration (stadie 1), evaluering af behandlingens indvirkning på foranstaltninger af neurologisk funktion, herunder ataksi, afasi og saccadiske øjenbevægelser, og behandlingens indvirkning på adfærdsaspekter af NPC-1 (stadie 2).

Det er planlagt at rekruttere i alt 12 patienter til undersøgelsen. Patienterne vil blive randomiseret 1:1:1 til et af de tre dosisniveauer (1500 mg/kg, 2000 mg/kg eller 2500 mg/kg; fire patienter pr. dosisniveau). Behandlingen vil blive administreret hver anden uge ved langsom IV-infusion i en koncentration på 250 mg/ml over 8 timer. Patienter, der gennemfører trin 1 af undersøgelsen, vil fortsætte ind i trin 2 og modtage behandling i 48 uger. Patienter, der stopper før afslutningen af ​​den indledende farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) vurdering, vil blive erstattet.

Designet af den foreslåede undersøgelse muliggør således tidlig vurdering af biokemiske markører for respons, men giver mulighed for en tilstrækkelig doseringsvarighed til at gøre det muligt at vurdere effektiviteten af ​​Trappsol i NPC-1.

Da miglustat er en godkendt behandling for NPC-1 i EU, med en etableret effektivitets- og sikkerhedsprofil, ville det være uetisk at udelukke patienter, der modtager miglustat-behandling, fra undersøgelsen, eftersom selve undersøgelsen også vil blive udført på steder i Europa. Det er dog planlagt at balancere randomisering på tværs af behandlingsgrupperne til brugen heraf.

Den maksimale dosis, der foreslås til denne undersøgelse, er under den maksimale dosis, for hvilken der er tilgængelige langtids kliniske data hos 2 patienter (2800 mg/kg ugentligt i 3-5 år). Selvom individuelle klinikere ikke altid har brugt en eskalerende infusionshastighed, tyder rapporterne om infusionsrelaterede reaktioner hos tre patienter på, at dette er en passende klinisk strategi til at mindske risikoen for sådanne hændelser og er i overensstemmelse med doseringsadministration for andre terapeutiske midler. I den foreslåede undersøgelse vil behandlingen blive administreret mindre hyppigt, end der er blevet foretaget i compassionate use. Dette længere doseringsinterval understøttes af ikke-kliniske data, der sammenligner metabolismen af ​​kolesterol hos ikke-menneskelige arter med den hos mennesker; Selvom et doseringsinterval en gang om ugen oprindeligt blev undersøgt hos mennesker baseret på data fra mus, er HP-β-CD kolesterolmetabolisme/-omsætning i mus 13 gange højere end hos mennesker, hvilket i NPC-1 sandsynligvis oversættes til en 13 - gange langsommere akkumulering af kolesterol i humane celler sammenlignet med musens. Derfor er det teoretiseret, at givet den langsommere kolesterolmetabolisme hos mennesker, kan doseringsintervallet være meget mindre hyppigt hos mennesker end hos mus; baseret på, hvad der er kendt om kolesterolmetabolisme hos mennesker og den farmakokinetiske og farmakodynamiske effekt af HP-β-CD i mus, er et doseringsinterval på 2 uger hos mennesker sandsynligvis et godt stykke inden for det terapeutiske doseringsinterval og minimerer også mængden af ​​infusioner, der skal administreres.