Säkerhet och effekt av intravenös Trappsol Cyclo (HPBCD) hos Niemann-Pick Typ C-patienter

Den planerade studien har utformats som en fas I/II, dubbelblind, randomiserad, multicenter, parallellgruppsstudie baserad på information och data tillgänglig från administrering av Trappsol Cyclo via compassionate/named patient use hos patienter med NPC-1 och data om andra cyklodextrinprodukter i den vetenskapliga litteraturen.

Studien består av två steg. Det primära syftet med steg 1 är att jämföra plasmafarmakokinetiken för tre olika doser av IV Trappsol Cyclo för att förebygga/fördröja NPC-1-progression. Sekundära mål inkluderar undersökning av Hydroxypropyl Beta Cyclodextrin (HP-β-CD) effekten av tre olika doser av IV Trappsol Cyclo på serum och lymfocytiska markörer för kolesterolmetabolism (stadier 1 och 2) och utvärdering av koncentrationer i cerebrospinalvätskan (CSF) efter intravenös (IV) administrering (steg 1), utvärdering av behandlingens inverkan på åtgärder av neurologisk funktion inklusive ataxi, afasi och saccadiska ögonrörelser, och behandlingens inverkan på beteendeaspekter av NPC-1 (steg 2).

Det är planerat att rekrytera totalt 12 patienter till studien. Patienterna kommer att randomiseras 1:1:1 till en av de tre dosnivåerna (1500 mg/kg, 2000 mg/kg eller 2500 mg/kg; fyra patienter per dosnivå). Behandlingen kommer att ges varannan vecka genom långsam intravenös infusion i en koncentration av 250 mg/ml under 8 timmar. Patienter som slutför etapp 1 av studien kommer att fortsätta in i steg 2 och få behandling i 48 veckor. Patienter som drar sig tillbaka innan de initiala farmakokinetiska (PK) och farmakodynamiska (PD) bedömningarna har slutförts kommer att ersättas.

Utformningen av den föreslagna studien möjliggör således tidig bedömning av biokemiska markörer för svar men tillåter en tillräcklig doseringstid för att göra det möjligt att bedöma effektiviteten av Trappsol i NPC-1.

Eftersom miglustat är en godkänd behandling för NPC-1 i EU, med en etablerad effekt- och säkerhetsprofil, skulle det vara oetiskt att utesluta patienter som får miglustatbehandling från studien, med tanke på att själva studien också kommer att genomföras på platser i Europa. Det är dock planerat att balansera randomisering mellan behandlingsgrupperna för dess användning.

Den maximala dosen som föreslås för denna studie är under den maximala dos för vilken kliniska långtidsdata finns tillgängliga hos 2 patienter (2800 mg/kg per vecka i 3-5 år). Även om enskilda läkare inte alltid har använt en eskalerande infusionshastighet, tyder rapporterna om infusionsrelaterade reaktioner hos tre patienter på att detta är en lämplig klinisk strategi för att minska risken för sådana händelser och överensstämmer med doseringsadministration för andra terapeutiska medel. I den föreslagna studien kommer behandlingen att ges mindre frekvent än vad som har utförts vid compassionate use. Detta längre doseringsintervall stöds av icke-kliniska data som jämför metabolismen av kolesterol hos icke-mänskliga arter med den hos människa; även om ett doseringsintervall en gång i veckan initialt studerades på människa baserat på data från mus, är HP-β-CD kolesterolmetabolism/omsättning hos mus 13 gånger högre än hos människa, vilket i NPC-1 sannolikt översätts till 13 -faldigt långsammare ackumulering av kolesterol i mänskliga celler jämfört med musens. Det är därför en teori att, givet den långsammare kolesterolmetabolismen hos människor, kan doseringsintervallet vara mycket mindre frekvent hos människa än hos mus; Men baserat på vad som är känt om kolesterolmetabolism hos människor och den farmakokinetiska och farmakodynamiska effekten av HP-β-CD i mus, är ett doseringsintervall på 2 veckor hos människa sannolikt väl inom det terapeutiska doseringsintervallet och minimerar också mängden infusioner som krävs för att administreras.