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Innocuité et efficacité du Trappsol Cyclo intraveineux (HPBCD) chez les patients Niemann-Pick de type C

9 août 2021 mis à jour par: Cyclo Therapeutics, Inc.

Une étude de phase I/II pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de Trappsol Cyclo iv (HP-β-CD) chez des patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C NPC-1 et les effets pharmacodynamiques du traitement sur les marqueurs du métabolisme du cholestérol et les résultats cliniques

Cette étude de recherche est menée pour déterminer si Trappsol® Cyclo™, un traitement expérimental pour les personnes atteintes de la maladie de Niemann-Pick de type C1 (NPC-1) est sûr à 3 niveaux de dose différents et quels effets il a sur les personnes atteintes de cette maladie . NPC-1 est causé par un défaut dans une protéine qui est importante pour le transport des substances grasses comme le cholestérol hors des cellules. Sans cette protéine, les graisses s'accumulent dans les cellules, ce qui finit par endommager les organes. La manière dont ce traitement expérimental fonctionne n'est pas entièrement comprise, mais des expériences en laboratoire ont montré qu'il peut potentiellement éliminer l'accumulation de cholestérol dans les cellules chez les personnes atteintes de NPC-1. Environ 12 patients seront invités à participer à cette étude de recherche pendant un maximum de 56 semaines au total. le recrutement devrait durer 9 mois. Les patients qui y participeront recevront un traitement par perfusion intraveineuse toutes les deux semaines. L'étude examinera ce que le corps fait au médicament ainsi que ce que le médicament fait au corps en prélevant et en examinant des échantillons de sang et d'urine. Des échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) sont également prélevés par ponction lombaire pendant et après la première dose de traitement. Les patients subiront également un test auditif, leur médecin leur posera des questions et remplira des questionnaires pour aider à évaluer tout changement de leur état pendant le traitement. Les évaluations facultatives auxquelles les patients peuvent choisir de participer incluent des biopsies hépatiques, des ponctions lombaires supplémentaires pour le LCR. des examens pour voir si le médicament les affecte. Cette étude est parrainée et financée par CTD holdings INC. Il est prévu de l'exécuter au Royaume-Uni, en Italie et en Suède.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude prévue a été conçue comme une étude de phase I/II, en double aveugle, randomisée, multicentrique et en groupes parallèles basée sur les informations et les données disponibles sur l'administration de Trappsol Cyclo via une utilisation compatissante/nommée chez des patients atteints de NPC-1 , et des données sur d'autres produits de cyclodextrine dans la littérature scientifique.

L'étude comprend deux étapes. L'objectif principal de l'étape 1 est de comparer la pharmacocinétique plasmatique de trois doses différentes de Trappsol Cyclo IV dans la prévention/retard de la progression de NPC-1. Les objectifs secondaires comprennent l'étude de l'effet de l'hydroxypropyl bêta cyclodextrine (HP-β-CD) de trois différentes doses de Trappsol Cyclo IV sur les marqueurs sériques et lymphocytaires du métabolisme du cholestérol (Stades 1 et 2) et évaluation des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) après administration intraveineuse (IV) (Stade 1), évaluation de l'impact du traitement sur les mesures de la fonction neurologique, y compris l'ataxie, l'aphasie et les mouvements oculaires saccadés, et l'impact du traitement sur les aspects comportementaux de NPC-1 (étape 2).

Il est prévu de recruter un total de 12 patients pour l'étude. Les patients seront randomisés 1:1:1 à l'un des trois niveaux de dose (1500 mg/kg, 2000 mg/kg ou 2500 mg/kg ; quatre patients par niveau de dose). Le traitement sera administré toutes les deux semaines en perfusion IV lente à une concentration de 250 mg/mL pendant 8 heures. Les patients qui terminent l'étape 1 de l'étude continueront à l'étape 2 et recevront un traitement pendant 48 semaines. Les patients qui se retirent avant la fin des évaluations pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) initiales seront remplacés.

La conception de l'étude proposée permet donc une évaluation précoce des marqueurs biochimiques de la réponse mais permet une durée de dosage suffisante pour permettre d'évaluer l'efficacité de Trappsol dans NPC-1.

Étant donné que le miglustat est un traitement approuvé pour le NPC-1 dans l'UE, avec un profil d'efficacité et de sécurité établi, il serait contraire à l'éthique d'exclure de l'étude les patients recevant un traitement par miglustat, étant donné que l'étude elle-même sera également menée sur des sites en Europe. Cependant, il est prévu d'équilibrer la randomisation entre les groupes de traitement pour son utilisation.

La dose maximale proposée pour cette étude est inférieure à la dose maximale pour laquelle des données cliniques à long terme sont disponibles chez 2 patients (2800 mg/kg par semaine pendant 3 à 5 ans). Bien que les cliniciens individuels n'aient pas toujours utilisé un taux croissant de perfusion, les rapports de réactions liées à la perfusion chez trois patients suggèrent qu'il s'agit d'une stratégie clinique appropriée pour atténuer le risque de tels événements et qu'elle est cohérente avec l'administration de doses pour d'autres agents thérapeutiques. Dans l'étude proposée, le traitement sera administré moins fréquemment que ce qui a été entrepris dans le cadre d'un usage compassionnel. Cet intervalle posologique plus long est étayé par des données non cliniques comparant le métabolisme du cholestérol chez les espèces non humaines à celui de l'homme ; bien qu'un intervalle de dosage d'une fois par semaine ait été initialement étudié chez l'homme sur la base des données chez la souris, le métabolisme/le renouvellement du cholestérol HP-β-CD chez la souris est 13 fois plus élevé que chez l'homme, ce qui, dans le NPC-1, se traduit probablement par une 13 -accumulation de cholestérol fois plus lente dans les cellules humaines par rapport à celles de la souris. cependant, sur la base de ce que l'on sait du métabolisme du cholestérol chez l'homme et de l'effet pharmacocinétique et pharmacodynamique de la HP-β-CD chez la souris, un intervalle de dosage de 2 semaines chez l'homme est susceptible de se situer bien dans l'intervalle de dosage thérapeutique et minimise également la quantité de perfusions à administrer.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Israël
      • 'Afula, Israël, 1834111
        • HaEmek MC
    • Rager Blvd
      • Beer sheva, Rager Blvd, Israël, 85025
        • Soroka MC
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3BG
        • Leonard Wolfson Experimental Neurology Centre
    • Greater Manchester
      • Salford, Greater Manchester, Royaume-Uni, M6 8HD
        • Salford Royal Hospital
  • Suède
    • Huddinge
      • Solna, Huddinge, Suède, 141 76
        • Karolinska Trial Alliance

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic confirmé de NPC-1 défini comme l'un des suivants

    • Deux mutations NPC-1 sur le génotypage
    • Une mutation NPC-1 et une coloration philippine positive (actuelle ou antérieure)
    • Paralysie du regard supranucléaire vertical [VSNGP] plus ≥ une mutation NPC-1 ou une coloration positive à la filipine et aucune mutation NPC-2
  2. Score de gravité du NIH NPC

  3. Tranche d'âge : 2 ans et plus

    • L'inclusion des trois premiers patients pédiatriques sera limitée aux personnes âgées de ≥ 5 ans. Une fois que les trois premiers patients pédiatriques auront terminé en toute sécurité l'étape 1, l'entrée dans l'étude sera ouverte à tous les âges ≥ 2 ans conformément au protocole
  4. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer

  5. Consentement écrit et éclairé

    -

Critère d'exclusion:

  1. La présence de mutations NPC-2 sur le génotypage
  2. Traitement antérieur par la cyclodextrine
  3. Score de Lanksy < 50 si âge ≤ 16 ans ou score de Karnofsky < 40 si âge > 16 ans.
  4. Incapacité à se conformer aux évaluations du protocole proposé
  5. Traitement concomitant avec tout type d'agents hypocholestérolémiants tels que les statines, les fibrates, l'ézétimibe
  6. Conditions médicales concomitantes représentant une contre-indication à l'un des médicaments à l'étude
  7. Insuffisance rénale de stade 3 ou pire, comme indiqué par un eGFR < 60 mL/min en utilisant l'équation MDRD
  8. Preuve clinique d'une maladie hépatique aiguë, y compris des symptômes d'ictère ou de douleur dans le quadrant supérieur droit ou un INR> 1. 8
  9. Participation à un autre essai clinique interventionnel au cours des 6 mois précédents
  10. Poids >100 kg
  11. Femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace (contraception hormonale, dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou véritable abstinence) pendant l'étude et la période de suivi. La véritable abstinence ne peut être que conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pour la durée d'un essai et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

  12. Les femmes qui allaitent

    -

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine IV 1500 mg/kg
Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine administrée en perfusion IV lente pendant 8h toutes les 2 semaines
Médicament: Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine
Utilisé dans le traitement de Niemann-Pick C1
Autres noms:
  • Trappsol Cyclo
Comparateur actif: Hydroxy-propyl-bêta-cyclodextrine IV 2000 mg/kg
Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine administrée en perfusion IV lente pendant 8h toutes les 2 semaines
Médicament: Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine
Utilisé dans le traitement de Niemann-Pick C1
Autres noms:
  • Trappsol Cyclo
Comparateur actif: Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine IV 2500 mg/kg
Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine administrée en perfusion IV lente pendant 8h toutes les 2 semaines
Médicament: Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine
Utilisé dans le traitement de Niemann-Pick C1
Autres noms:
  • Trappsol Cyclo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pour évaluer le plasma la concentration maximale (C max) de 3 doses de Trappsol par mesure des taux plasmatiques
Délai: 0,2,4,6,& 8 heures (h) après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,8 & 12 h après la fin de la perfusion
Évaluer la PK plasmatique de Trappsol par comparaison de la concentration maximale (Cmax) des trois doses
0,2,4,6,& 8 heures (h) après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,8 & 12 h après la fin de la perfusion
Pour évaluer le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 3 doses de Trappsol par mesure des taux plasmatiques
Délai: 0,2,4,6,& 8h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,6 &12h après la fin de la perfusion
Évaluer la PK plasmatique de Trappsol par comparaison du Tmax de trois doses
0,2,4,6,& 8h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,6 &12h après la fin de la perfusion
Évaluer le volume de distribution de Trappsol par mesure des taux plasmatiques
Délai: ), 2, 4, 6 et 8 h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5, 1, 2, 4, 8 et 12 h après la fin de la perfusion
Évaluer la pharmacocinétique plasmatique de Trappsol par comparaison du volume de distribution de trois doses
), 2, 4, 6 et 8 h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5, 1, 2, 4, 8 et 12 h après la fin de la perfusion
Évaluer la demi-vie d'élimination de Trappsol par mesure des taux plasmatiques
Délai: 0,2,3,6 & 8h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,8 &12h après la fin de la perfusion
Évaluer la pharmacocinétique de Trappsol par comparaison des demi-vies d'élimination de trois doses
0,2,3,6 & 8h après le début de la perfusion IV de Trappsol et 0,5,1,2,4,8 &12h après la fin de la perfusion

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Marqueurs du métabolisme du cholestérol
Délai: Dépistage, Jours 1, 2, 3, 5, 8, Semaines 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 et suivi
Étudier l'effet de 3 doses différentes de Trappsol intraveineux chez des patients sur les marqueurs sériques et lymphocytaires du métabolisme du cholestérol chez des patients atteints de NPC-1
Dépistage, Jours 1, 2, 3, 5, 8, Semaines 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 et suivi
Niveaux de HP-β-CD dans le LCR
Délai: Pré puis 4,8 et 12h après le début de la perfusion initiale
Évaluer les concentrations de HP-β-CD dans le LCR après l'administration intraveineuse de Trappsol chez des patients atteints de NPC-1 afin de déterminer si le médicament traverse la barrière hémato-encéphalique
Pré puis 4,8 et 12h après le début de la perfusion initiale
Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement évalués par le CTCAE (version 4.03)
Délai: Dépistage, Jours1,2,3,4,6,8,Semaine 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36 ,38,40,42,44,46,48 et suivi
Les événements seront recueillis par des rapports spontanés, des observations cliniques et des tests de laboratoire, y compris des tests d'audiologie standard et le potentiel évoqué auditif pour évaluer l'audition
Dépistage, Jours1,2,3,4,6,8,Semaine 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36 ,38,40,42,44,46,48 et suivi
Échographie abdominale
Délai: Base de référence 12, 24, 36 et 48 semaines
Changement par rapport au départ de la morphologie hépatique et splénique
Base de référence 12, 24, 36 et 48 semaines
La proportion de patients avec une réduction par rapport au départ dans l'échelle de gravité du NIH NPC
Délai: Base de référence et 48 semaines
Réduction d'un point dans deux domaines ou plus
Base de référence et 48 semaines
Top évaluer l'impact du traitement sur l'ataxie
Délai: Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
L'ataxie sera évaluée à l'aide de l'Échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA) chez les patients dont l'âge et la fonction cognitive le permettent.
Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Évaluer l'effet du traitement sur la motricité fine
Délai: Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Les habiletés motrices seront évaluées par le test d'enfilage de perles chez les patients où l'âge et la fonction cognitive le permettent
Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Évaluer l'effet du traitement sur les mouvements oculaires saccadés
Délai: Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Les modifications des mouvements oculaires saccadiques seront évaluées par observation clinique.
Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Pour évaluer les troubles cognitifs
Délai: Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48
Les changements dans les troubles cognitifs seront évalués à l'aide de la Mini Mental Scale (MMS) chez les patients où l'âge et la fonction cognitive le permettent.
Dépistage, ligne de base et semaines 12, 18, 36 et 48

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport aux valeurs initiales du cholestérol hépatique fractionné
Délai: Baseline, jour 2 et 48 semaines
Étudier l'impact du traitement sur la gestion du cholestérol par le foie
Baseline, jour 2 et 48 semaines
Mesures exploratoires des biomarqueurs potentiels du LCR
Délai: Au départ, semaines 24 et 48
Étudier l'impact du traitement sur les marqueurs du LCR de la maladie NPC-1
Au départ, semaines 24 et 48

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cyclo Therapeutics, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Reena Sharma, MB BS, Salford Royal Foundation NHS Trust,

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 mars 2017

Achèvement primaire (Réel)

3 mars 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

3 mars 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 août 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 septembre 2016

Première publication (Estimation)

23 septembre 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 août 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 août 2021

Dernière vérification

1 août 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CTD-TCNP-201

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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