Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Trappsol Cyclo (HPBCD) bei Niemann-Pick-Typ-C-Patienten

Die geplante Studie wurde als doppelblinde, randomisierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase I/II konzipiert, die auf Informationen und Daten basiert, die aus der Verabreichung von Trappsol Cyclo über Compassionate/Named Patient Use bei Patienten mit NPC-1 verfügbar sind und Daten zu anderen Cyclodextrinprodukten in der wissenschaftlichen Literatur.

Das Studium besteht aus zwei Phasen. Das primäre Ziel von Phase 1 ist der Vergleich der Plasmapharmakokinetik von drei verschiedenen Dosen von IV Trappsol Cyclo bei der Verhinderung/Verzögerung der NPC-1-Progression. Sekundäre Ziele umfassen die Untersuchung der Wirkung von Hydroxypropyl Beta Cyclodextrin (HP-β-CD) von drei verschiedene Dosierungen von IV Trappsol Cyclo nach Serum- und Lymphozytenmarkern des Cholesterinstoffwechsels (Stufen 1 und 2) und Bewertung der Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach intravenöser (IV) Verabreichung (Stufe 1), Bewertung der Auswirkung der Behandlung auf die Maßnahmen der neurologischen Funktion, einschließlich Ataxie, Aphasie und sakkadischer Augenbewegungen, und die Auswirkung der Behandlung auf Verhaltensaspekte von NPC-1 (Stufe 2).

Es ist geplant, insgesamt 12 Patienten für die Studie zu rekrutieren. Die Patienten werden 1:1:1 auf eine der drei Dosisstufen randomisiert (1500 mg/kg, 2000 mg/kg oder 2500 mg/kg; vier Patienten pro Dosisstufe). Die Behandlung erfolgt alle zwei Wochen durch langsame intravenöse Infusion in einer Konzentration von 250 mg/ml über 8 Stunden. Patienten, die Phase 1 der Studie abschließen, werden in Phase 2 fortgesetzt und 48 Wochen lang behandelt. Patienten, die sich vor Abschluss der anfänglichen pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Beurteilungen zurückziehen, werden ersetzt.

Das Design der vorgeschlagenen Studie ermöglicht somit eine frühzeitige Bewertung von biochemischen Ansprechmarkern, ermöglicht jedoch eine ausreichende Dosierungsdauer, um die Bewertung der Wirksamkeit von Trappsol in NPC-1 zu ermöglichen.

Da Miglustat eine in der EU zugelassene Behandlung für NPC-1 mit einem etablierten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil ist, wäre es unethisch, Patienten, die eine Miglustat-Therapie erhalten, von der Studie auszuschließen, da die Studie selbst auch an Standorten in Europa durchgeführt wird. Es ist jedoch geplant, die Randomisierung zwischen den Behandlungsgruppen für seine Verwendung auszugleichen.

Die für diese Studie vorgeschlagene Höchstdosis liegt unter der Höchstdosis, für die klinische Langzeitdaten bei 2 Patienten verfügbar sind (2800 mg/kg wöchentlich für 3-5 Jahre). Obwohl einzelne Ärzte nicht immer eine eskalierende Infusionsgeschwindigkeit verwendet haben, deuten die Berichte über infusionsbedingte Reaktionen bei drei Patienten darauf hin, dass dies eine angemessene klinische Strategie ist, um das Risiko solcher Ereignisse zu mindern, und mit der Dosierungsverabreichung für andere Therapeutika vereinbar ist. In der vorgeschlagenen Studie wird die Behandlung weniger häufig durchgeführt als bei Compassionate Use. Dieses längere Dosierungsintervall wird durch nichtklinische Daten gestützt, die den Metabolismus von Cholesterin bei nichtmenschlichen Spezies mit dem beim Menschen vergleichen; Obwohl ursprünglich ein einmal wöchentliches Dosierungsintervall beim Menschen auf der Grundlage von Daten bei der Maus untersucht wurde, ist der Stoffwechsel/Umsatz von HP-β-CD-Cholesterin bei der Maus 13-mal höher als beim Menschen, was bei NPC-1 wahrscheinlich 13 entspricht -fach langsamere Akkumulation von Cholesterin in menschlichen Zellen im Vergleich zu denen der Maus. Daher wird angenommen, dass angesichts des langsameren Cholesterinstoffwechsels beim Menschen das Dosierungsintervall beim Menschen viel seltener sein könnte als bei der Maus; basierend auf dem, was über den Cholesterinstoffwechsel beim Menschen und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen von HP-β-CD bei der Maus bekannt ist, liegt ein Dosierungsintervall von 2 Wochen beim Menschen jedoch wahrscheinlich gut innerhalb des therapeutischen Dosierungsintervalls und minimiert auch das Menge der zu verabreichenden Infusionen.