Sikkerhet og effekt av intravenøs Trappsol Cyclo (HPBCD) hos Niemann-Pick Type C-pasienter

Den planlagte studien er designet som en fase I/II, dobbeltblind, randomisert, multisenter, parallell gruppestudie basert på informasjon og data tilgjengelig fra administrering av Trappsol Cyclo via medfølende/navngitt pasientbruk hos pasienter med NPC-1 , og data om andre cyklodekstrinprodukter i vitenskapelig litteratur.

Studiet består av to stadier. Hovedmålet med trinn 1 er å sammenligne plasmafarmakokinetikken til tre forskjellige doser IV Trappsol Cyclo for å forebygge/forsinkelse av NPC-1-progresjon. Sekundære mål inkluderer undersøkelse av Hydroxypropyl Beta Cyclodextrin (HP-β-CD)-effekten av tre forskjellige doser av IV Trappsol Cyclo på serum og lymfocytiske markører for kolesterolmetabolisme (stadier 1 og 2) og evaluering av konsentrasjoner i cerebrospinalvæsken (CSF) etter intravenøs (IV) administrering (stadium 1), evaluering av effekten av behandlingen på tiltak av nevrologisk funksjon inkludert ataksi, afasi og sakkadiske øyebevegelser, og virkningen av behandling på atferdsaspekter ved NPC-1 (stadium 2).

Det er planlagt å rekruttere totalt 12 pasienter til studien. Pasientene vil bli randomisert 1:1:1 til ett av de tre dosenivåene (1500 mg/kg, 2000 mg/kg eller 2500 mg/kg; fire pasienter per dosenivå). Behandlingen vil bli administrert annenhver uke ved langsom IV-infusjon med en konsentrasjon på 250 mg/ml over 8 timer. Pasienter som fullfører trinn 1 av studien vil fortsette inn i stadium 2 og motta behandling i 48 uker. Pasienter som trekker seg før fullføring av den første farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) vurderingene vil bli erstattet.

Utformingen av den foreslåtte studien muliggjør således tidlig vurdering av biokjemiske markører for respons, men tillater en tilstrekkelig doseringsvarighet for å gjøre det mulig å vurdere effektiviteten av Trappsol i NPC-1.

Siden miglustat er en godkjent behandling for NPC-1 i EU, med en etablert effekt- og sikkerhetsprofil, vil det være uetisk å ekskludere pasienter som får miglustatbehandling fra studien, gitt at selve studien også vil bli utført på steder i Europa. Det er imidlertid planlagt å balansere randomisering på tvers av behandlingsgruppene for bruk.

Den maksimale dosen som er foreslått for denne studien er under den maksimale dosen som langsiktige kliniske data er tilgjengelige for hos 2 pasienter (2800 mg/kg ukentlig i 3-5 år). Selv om individuelle klinikere ikke alltid har brukt en eskalerende infusjonshastighet, tyder rapportene om infusjonsrelaterte reaksjoner hos tre pasienter på at dette er en passende klinisk strategi for å redusere risikoen for slike hendelser og er i samsvar med doseringsadministrasjon for andre terapeutiske midler. I den foreslåtte studien vil behandlingen gis sjeldnere enn det som er blitt utført i medfølende bruk. Dette lengre doseringsintervallet støttes av ikke-kliniske data som sammenligner metabolismen av kolesterol hos ikke-menneskelige arter med den hos mennesker; Selv om et doseringsintervall én gang ukentlig først ble studert hos mennesker basert på data fra mus, er HP-β-CD kolesterolmetabolisme/-omsetning i mus 13 ganger høyere enn hos mennesker, som i NPC-1 sannsynligvis oversettes til 13 - ganger langsommere akkumulering av kolesterol i humane celler sammenlignet med mus. Derfor er det teoretisert at gitt den langsommere kolesterolmetabolismen hos mennesker, kan doseringsintervallet være mye mindre hyppig hos mennesker enn hos mus; Basert på det som er kjent om kolesterolmetabolisme hos mennesker og den farmakokinetiske og farmakodynamiske effekten av HP-β-CD i mus, er imidlertid et doseringsintervall på 2 uker hos mennesker sannsynligvis godt innenfor det terapeutiske doseringsintervallet og minimerer også mengde infusjoner som må administreres.