Sicurezza ed efficacia del Trappsol Cyclo per via endovenosa (HPBCD) nei pazienti di tipo C di Niemann-Pick

Lo studio pianificato è stato concepito come uno studio di fase I/II, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli basato sulle informazioni e sui dati disponibili dalla somministrazione di Trappsol Cyclo tramite uso compassionevole/nominato in pazienti con NPC-1 e dati su altri prodotti a base di ciclodestrina nella letteratura scientifica.

Lo studio si compone di due fasi. L'obiettivo primario della Fase 1 è confrontare la farmacocinetica plasmatica di tre diverse dosi di Trappsol Cyclo IV nella prevenzione/ritardo della progressione di NPC-1. Gli obiettivi secondari includono lo studio dell'effetto dell'idrossipropil beta ciclodestrina (HP-β-CD) di tre diverse dosi di Trappsol Cyclo IV su marcatori sierici e linfocitari del metabolismo del colesterolo (Fasi 1 e 2) e valutazione delle concentrazioni nel liquido cerebrospinale (CSF) dopo somministrazione endovenosa (IV) (Fase 1), valutazione dell'impatto del trattamento sulle misure della funzione neurologica tra cui atassia, afasia e movimenti oculari saccadici e l'impatto del trattamento sugli aspetti comportamentali di NPC-1 (fase 2).

Si prevede di reclutare un totale di 12 pazienti per lo studio. I pazienti saranno randomizzati 1:1:1 a uno dei tre livelli di dose (1500 mg/kg, 2000 mg/kg o 2500 mg/kg; quattro pazienti per livello di dose). Il trattamento verrà somministrato ogni due settimane mediante infusione endovenosa lenta a una concentrazione di 250 mg/ml nell'arco di 8 ore. I pazienti che completano la Fase 1 dello studio continueranno nella Fase 2 e riceveranno il trattamento per 48 settimane. I pazienti che si ritirano prima del completamento delle valutazioni iniziali di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) verranno sostituiti.

La progettazione dello studio proposto consente quindi una valutazione precoce dei marcatori biochimici di risposta, ma consente una durata di dosaggio sufficiente per consentire di valutare l'efficacia di Trappsol in NPC-1.

Poiché miglustat è un trattamento approvato per NPC-1 nell'UE, con un comprovato profilo di efficacia e sicurezza, non sarebbe etico escludere dallo studio i pazienti che ricevono la terapia con miglustat, dato che lo studio stesso sarà condotto anche in siti in Europa. Tuttavia, si prevede di bilanciare la randomizzazione tra i gruppi di trattamento per il suo utilizzo.

La dose massima proposta per questo studio è inferiore alla dose massima per la quale sono disponibili dati clinici a lungo termine in 2 pazienti (2800 mg/kg alla settimana per 3-5 anni). Sebbene i singoli medici non abbiano sempre utilizzato una velocità di infusione crescente, le segnalazioni di reazioni correlate all'infusione in tre pazienti suggeriscono che questa è una strategia clinica appropriata per mitigare il rischio di tali eventi ed è coerente con la somministrazione del dosaggio per altri agenti terapeutici. Nello studio proposto, il trattamento sarà somministrato meno frequentemente di quanto sia stato intrapreso nell'uso compassionevole. Questo intervallo di dosaggio più lungo è supportato da dati preclinici che confrontano il metabolismo del colesterolo nelle specie non umane con quello nell'uomo; sebbene un intervallo di somministrazione una volta alla settimana sia stato inizialmente studiato nell'uomo sulla base dei dati nel topo, il metabolismo/turnover del colesterolo HP-β-CD nel topo è 13 volte più alto che nell'uomo che, in NPC-1, si traduce probabilmente in un 13 - accumulo di colesterolo volte più lento nelle cellule umane rispetto a quelle del topo. Si ipotizza pertanto che, dato il metabolismo del colesterolo più lento nell'uomo, l'intervallo tra le somministrazioni potrebbe essere molto meno frequente nell'uomo che nel topo; tuttavia, sulla base di ciò che è noto sul metabolismo del colesterolo nell'uomo e sull'effetto farmacocinetico e farmacodinamico di HP-β-CD nel topo, è probabile che un intervallo di somministrazione di 2 settimane nell'uomo rientri ampiamente nell'intervallo di somministrazione terapeutico e riduca anche al minimo il quantità di infusioni da somministrare.