Segurança e Eficácia do Trappsol Cyclo Intravenoso (HPBCD) em Pacientes Niemann-Pick Tipo C

O estudo planejado foi concebido como um estudo de Fase I/II, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, de grupos paralelos com base em informações e dados disponíveis da administração de Trappsol Cyclo por meio de uso compassivo/nomeado do paciente em pacientes com NPC-1 , e dados sobre outros produtos de ciclodextrina na literatura científica.

O estudo é composto por duas etapas. O objetivo primário do Estágio 1 é comparar a farmacocinética plasmática de três doses diferentes de Trappsol Cyclo IV na prevenção/retardo da progressão do NPC-1. Os objetivos secundários incluem a investigação do efeito da Hidroxipropil Beta Ciclodextrina (HP-β-CD) de três diferentes doses de IV Trappsol Cyclo sobre marcadores séricos e linfocíticos do metabolismo do colesterol (estágios 1 e 2) e avaliação das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) após administração intravenosa (IV) (estágio 1), avaliação do impacto do tratamento sobre as medidas da função neurológica, incluindo ataxia, afasia e movimentos oculares sacádicos, e o impacto do tratamento sobre os aspectos comportamentais do NPC-1 (estágio 2).

Está planejado recrutar um total de 12 pacientes para o estudo. Os pacientes serão randomizados 1:1:1 para um dos três níveis de dose (1500 mg/kg, 2000 mg/kg ou 2500 mg/kg; quatro pacientes por nível de dose). O tratamento será administrado a cada duas semanas por infusão IV lenta a uma concentração de 250 mg/mL durante 8 horas. Os pacientes que concluírem o Estágio 1 do estudo continuarão no Estágio 2 e receberão tratamento por 48 semanas. Os pacientes que desistirem antes da conclusão das avaliações farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) iniciais serão substituídos.

O desenho do estudo proposto permite, assim, a avaliação precoce dos marcadores bioquímicos de resposta, mas permite uma duração de dosagem suficiente para permitir a avaliação da eficácia do Trappsol no NPC-1.

Como o miglustat é um tratamento aprovado para NPC-1 na UE, com um perfil de eficácia e segurança estabelecido, seria antiético excluir do estudo pacientes recebendo terapia com miglustat, uma vez que o próprio estudo também será conduzido em locais na Europa. No entanto, está planejado equilibrar a randomização entre os grupos de tratamento para seu uso.

A dose máxima proposta para este estudo está abaixo da dose máxima para a qual os dados clínicos de longo prazo estão disponíveis em 2 pacientes (2800 mg/kg semanalmente por 3-5 anos). Embora os médicos individuais nem sempre tenham utilizado uma taxa crescente de infusão, os relatos de reações relacionadas à infusão em três pacientes sugerem que esta é uma estratégia clínica apropriada para mitigar o risco de tais eventos e é consistente com a administração de dosagem para outros agentes terapêuticos. No estudo proposto, o tratamento será administrado com menos frequência do que foi realizado no uso compassivo. Este intervalo de dosagem mais longo é apoiado por dados não clínicos comparando o metabolismo do colesterol em espécies não humanas com o do homem; embora um intervalo de dosagem uma vez por semana tenha sido inicialmente estudado no homem com base em dados do camundongo, o metabolismo/turnover do colesterol HP-β-CD no camundongo é 13 vezes maior do que no homem, o que, no NPC-1, provavelmente se traduz em 13 - vezes mais lento acúmulo de colesterol em células humanas em comparação com as do camundongo. Portanto, é teorizado que, dado o metabolismo mais lento do colesterol em humanos, o intervalo de dosagem pode ser muito menos frequente no homem do que no camundongo; no entanto, com base no que se sabe sobre o metabolismo do colesterol em humanos e o efeito farmacocinético e farmacodinâmico de HP-β-CD em camundongos, é provável que um intervalo de dosagem de 2 semanas no homem esteja bem dentro do intervalo de dosagem terapêutico e também minimize o quantidade de infusões necessárias a serem administradas.